Kupari, NNR 2012

KUPARI NNR 2012

LÄHDE: NNR 2012, Chapter 37, 601-6.

ISBN: 978-92-893-2670-4

1. Johdanto, Introduction
2. Ravintolähteet ja saanti, Dietary sources and intake
3. Fysiologia ja aineenvaihdunta, Physiology and metabolism
4. Tarve ja suositeltu saanti, Requirement and recommended intake: Aikuiset, Adults; Lapset, Children Raskaus ja imetysaika, Pregnancy and lactation
5. Suositusten perustelut, Reasoning behind the recommendation
6. Ylin hyväksyttävä, saanti, Upper intake levels and toxicity

1. Johdanto, Introduction

Kupari (Copper, Cu, Cuprum) Saantisuositukset yhteenvetona

(mg/d)

Aikuiset, Adults

Suositeltu saanti, Recommended intake (RI) 0,9 mg/ pv.

Keskimääräinen tarve, Average requirement (AR) 0,7 mg / pv.

Alin hyväksyttävä saanti, Lower intake level (LI) 0,4 mg /pv.

Suurin hyväksyttävä saanti, Upper intake level (UL) 5, 0 mg / pv.

Lapset, Children

Suositeltu saanti, Recommended intake (RI)

2-5 vuotiaat, 0,4 mg/ pv

6-9 vuotiaat, 0,5 mg / pv.

10-13 vuotiaat, 0,7 mg / pv.

Suositukset ovat ennallaan, kuten NNR 2004.

Kuparilla (Cuprum) on omaa kaksi oksidaatiotilaa (Cupro ja Cupri; Cu(I), Cu(II).

Kehossa kupari osallistuu oksidaatio- ja reduktio-reaktioihin eli hapetus- pelkistysreaktioihin solun sisällä. Kupari toimii komponenttina monissa entsyymeissä, jotka osallistuvat sidekudoksien muodostamiseen ja puolustukseeen vapaita radikaaleja vastaan.

Copper has two oxidation states and is involved in oxidation and reduction processes inside

cells. Copper functions as a component of a number of enzymes involved in energy metabolism, formation of connective tissue and defence against free radicals.

2. Ravintolähteet ja saanti, Dietary sources and intake

Kuparia on laajalti eri elintarvikkeissa. Suurimmat kuparipitoisuudet tavataan maksasta ja muista sisäelinruoista, kun taas maidossa ja maitotuotteissa on vain matalia kuparipitoisuuksia. Kohtalaiset määrät kuparia on useimmissa viljatuotteissa, lihoissa, suklaatuotteissa, kuivatuissa hedelmissä, sienissä, tomaateissa, banaanissa ja perunassa. Pohjoismainen päivittäinen kuparin saanti vaihtelee yhden ja kahden milligramman välillä ( 1.0 - 2.0 mg/ pv).

Copper is widely distributed in food. The highest levels of copper are found in liver and other offal, while milk and milk products have a low copper content. Most grain products, meats, chocolate products, dried fruits, mushrooms, tomatoes, banana and potatoes contain intermediate amounts. The intake of copper in the Nordic countries varies between 1.0 and 2.0 mg/d [1]

3. Fysiologia ja aineenvaihdunta, Physiology and metabolism

Kuparin absorptio tapahtuu ensisijaisesti ohutsuolessa. Kuparin saannin ollessa normaalia (1-5 mg päivässä) sen imeytyminen vaihtelee 35% ja 70 % :n välillä ja sitä säätää pääasiallisesti ravinnossa olevan kuparin määrä siten, että imeytymisprosentti laskee, jos kuparin saanti ravinnossa nousee. Ohutsuolen soluissa, enterosyyteissä, kupari joko sitoutuu chaperone - proteiiniin (kaitsijaproteiniin) tai kelatoituu metallotioniinilla, joka on sinkistä indusoituva proteiini ja sen avulla kuparia saostuu limakalvon soluihin ja siten estyy kuparin joutuminen verenkiertoon.

Jos sinkin saanti on hyvin runsasta ( yli 50 mg päivässä), kuparin absorboituminen estyy.

Kuparin kaitsijaproteiini (chaperone) luovuttaa kuparia kuparinkuljetusproteiinille lopullista verenkiertoon absorboitumisia varten. Jos kuparin saanti on suuri, esiintyy passiivia diffuusiotakin kuparin imeytymisessä.

Kun kupari on imeytynyt suolesta, se sitoutuu albumiiniin, transkupreiiniin (transcuprein) , pienimolekyylipainoisiin kupari-histidiini-komplekseihin tai niiden kombinaatioihin ja nämä kuljettavat kuparin maksaan. Sitten kun kupari on imeytynyt maksaan, varastoituu se solunsisåisesti: sen oletetaan sitoutuvan siellä joko metallotioniiniin tai redusoituneeseen glutationiin (GSH), jotka täten toimivat solunsisäisenä kuparivarastona. Kuparin vapautuminen redusoituneesta glutationista (GSH) tai metallotioniinista tekee siitä muihin tarkoituksiin saatavilla olevaa kuparia ja nyt sitä kuljettaa jälleen kaitsijaproteiinit (chaperone). Esim. kupari-chaperone CCS1 liikennöi kuljettamalla kuparia SOD- entsyymille: (superoksididismutaasille). 

Kuparin homeostaasi säätyy jossain määrin absorptiolla, mutta ensisijaisesti sapen kautta erittymällä: ja päivittäin poistuukin tällä tavalla suolistokanavan kautta suunnilleen 0.5-1.5 mg kuparia kehosta. Virtsan kautta tapahtuva kuparinmenetys on vähäinen.

Ihmisen kehon kuparin kokonaismäärä on noin 50 - 120 milligrammaa (mg). Tästä on 40 % lihaksissa, 15 % maksassa, 10 % aivoissa ja noin 6 % plasmassa ja punasoluissa. Vastasyntyneillä vauvoilla on maksassa suuremmat pitoisuudet kuparia kuin aikuisilla ja tämä saattaa toimia parin alkukuukauden ajan kuparivarastona. 

Ihmisellä kuparinpuute on harvinaista, mutta joissain yhteyksissä sellaistakin on havaittu. Kuparin puutetta on esiintynyt ennen laskettua aikaa syntyneillä vauvoilla (prematura), joita on ruokittu ruokintakaavion avulla; aliravitsemuksesta toipuvilla vauvoilla, joilla on ollut kroonista ripulia ja joille on annettu lehmänmaitoa; pelkkää suonensisäistä ravitsemusta saavilla potilailla, jotka eivät ole saaneet kuparilisää ( TPN, total parenteral nutrition).

Kuparinpuutteen oireita lapsilla on valkoisten verisolujen vähäisyys, anemia, hiusten ja ihon pigmentaation vähenemä. On havaittu myös sydämen ja luuston poikkeavuuksia. Suurin osa oireista korreloinevat kuparia sisältävien entsyymien puutteisiin.  

Eläinkokeista on saatu runsaahkoa näyttöä, mikä viittaisi vähäkuparisen dieetin alentavan monen kuparista riippuvan metalloentsyymin aktiivisuutta. Joidenkin tällaisten metalloentsyymien aktiivisuus vähenee myös ihmisellä, jos kupari poistetaan ravinnosta. On myös näyttöä immunologisesta ja sydämen toiminnanhäiriöstä kokeellisen kuparinpuutteen aikana; myös vauvoilla on osoitettu sellaisten kuparinpuutemerkkien kehittymistä.

Lisäksi on osoitettu, että matala kuparin päiväsaanti (alle 0.6 mg) verrattuna tavalliseen kuparinsaantiin, joka on yli 1.5 mg päivässä, saattaa liittyä kolorektaalisyövän lisääntyneeseen riskiin, koska ravintoperäisen kuparin matala saanti lisää terveillä miehillä vapaitten radikaalien fekaalista muodostusta, fekaaliveden alkalisen fosfataasin aktiivisuutta ja sytotoksisuutta

Kuparistatuksen biokemiallisina merkitsijöinä käytetään nykyään seerumin kupari -ja keruloplasmiinipitoisuuksia ja niitä voidaan käyttää vaikean kuparivajeen havaitsemiseen.

Eräässä tutkimuksessa, jossa nuoret miehet käyttivät vähäkuparista dieettiä ( alle 0.38 mg kuparia päivässä) 42 päivän ajan, seurasi kupariarvojen laskua. Tämä lasku seerumin kupari- ja keruloplasmiiniarvoissa saatiin korjaantumaan kuparilisällä. 

Lukuisat muut tutkimukset, joissa päivittäinen kuparinsaanti on ollut 0.66 mg Cu tai sitä enemmän, eivät ole osoittaneet seerumin kupari- tai keruloplasmiinitasojen laskua, mikä viittaisi tällaisen kuparin saantitason olevan riittävän.

Sellaista ravintokuparin saantia, minkä yläpuolella ei keruloplasmiinipitoisuus enää nouse vasteena ravinnon kupariin, olisi katsottava keruloplasmiinin synteesin vaatimaksi kuparin tarpeeksi.

Muita ehdotettuja kuparistatuksen indikaattoreita (merkitsijöitä) ovat SOD-aktiviteetti ( superoksididismutaasin aktiviteetti), trombosyyttien kuparipitoisuus sekä sytokromi C- oksidaasin (CYO) aktiviteetti, jotka kaikki kolme laskevat aikuisilla, joiden kuparin päivittäinen saanti on matala. Kuitenkaan ei mikään näistä sovellu havainnoimaan marginaalista kuparin puutetta tai marginaalista kuparin toksisuutta. Sensijaan äskettäin (eläintutkimusten avulla) on saatu viitettä kuparin kaitsijaproteiinin CCS1 (chaperone) mahdollisuudesta olla marginaalin kuparin puutteen ja myrkyllisyyden biomerkitsijä.

 

Copper absorption occurs primarily in the small intestine. At normal dietary intakes (1-5 mg/ day) absorption varies between 35 and 70 % and is mainly regulated by the amount of copper in the diet. In the enterocyte copper is bound to a copper chaperone or chelated by metallothionein, a protein that is induced by zinc. At high zinc intakes (>50 mg/d), copper absorption is there fore inhibited. The copper chaperones deliver copper to copper transporting proteins for the final absorption into circulation. At high levels of dietary copper, passive diffusion also plays a role [2].After absorption from the gut, copper is transported to the liver bound to albumin, transcuprein, low molecularweight copper histidine complexes or a combination of these.

Once absorbed into the liver it has been suggested that copper is bound to either metallothionein or reduced glutathione, which thereby serves as intracellular copper stores.

Turn-over of copper from reduced glutathione or metallothionein makes copper available for other purposes and is transported by chaperones. Forexample, the copper chaperone CCS1 guides copper to superoxide dismutase [3].

Homeostasis of copper is regulated to some extent by absorption, but Also through excretion via bile and approximately 0.5 to 1.5 mg copper/d is excreted through the intestinal tract in this way. Urinary excretion of copper is low.

The total body content of copper for an adult is approximately 50 to 120 mg: 40 % is contained in muscle tissue, 15 % in liver, 10 % in brain, and approximately 6 % in plasma and erythrocytes. Newborn infants have a higher content of copper in the liver than adults, and this might act as a store of copper during the first couple of months. Copper deficiency in humans is rare, but has been found in a number of circumstances. Copper deficiency has been observed in premature infants fed milk formula, in infants recovering from malnutrition associated with chronic diarrhoea and fed cow’s milk [4], and in patients with prolonged total parenteral nutrition without additional copper.

Symptoms of copper deficiency in children are low concentrations of white blood cells, anaemia, and hair and skin depigmentation [5]. Heart and skeletal abnormalities have also been observed. Most of the symptoms can be related to the copper-containing enzymes.

There is substantial evidence from animal studies to suggest that diets low in copper reduce the activity of many of the copper-dependent metalloenzymes. The activity of some of these metalloenzymes has also been shown to decrease during human copper depletion [6, 7]. There is also evidence that immune and cardiac dysfunction can occur during experimental copper deficiency and the development of such signs of deficiency has been demonstrated in infants [6, 8]

Furthermore, it has recently been demonstrated that low copper (< 0.6 mg/day compared to >1.5 mg/d) intake might be associated with increased risk of colorectal cancer, as low dietary copper increases fecal free radical production, fecal water alkaline phosphatase activity and cytotoxicity in healthy males [9].

Serum copper and caeruloplasmin concentration are currently used as biochemical indices of

copper status and may be used to detect severe copper deficiency.The decline in serum copper and caeruloplasmin concentrations observed when healthy young men were fed a diet containing 0.38 mg/d of copper for 42 days was reversed by copper supplementation [10]. In a number of other studies with higher levels of copper intake, (0.66 mg/d and above), serum copper and caeruloplasmin concentrations did not decline significantly [11, 12], suggesting sufficient intake.

The dietary copper intake at which caeruloplasmin concentration no longer increases in response to increased dietary copper might be considered the copper requirement for caeruloplasmin synthesis.

Other suggested indices of copper status include superoxide dismutase (SOD) activity, platelet copper concentration and cytochrome C oxidase activity, all of which have been shown to decline at low copper intakes. However, noneof these have been found suitable for detection of marginal copper deficiency or marginal copper toxicity[13] Instead, the recently identified Cu chaperone, CCS has been suggested as a potential biomarker for marginal copper deficiency and toxicity

[13-15].

4. Tarve ja suositeltu saanti, Requirement and recommended intake

Aikuiset

Tarkkaa kuparintarvetta ei tiedetä. Käyttämällä SOD- aktiivisuutta kuparistatuksen merkitsijänä  on saatu osoitusta riittämättömästä kuparistatuksesta, kun kuparin saanti on ollut tasoa 0.7-1.0 mg päivässä. Vähemmän tiukalla nuorten miesten dieetillä (kuparinsaantitasona 0.79 mg päivässä 42 päivän ajan), ei havaittu erityistä kuparistatuksen muutosta kuten vähenemistä SOD-entsyymiaktiviteetissa, keruloplasmiinissa tai plasman kuparin pitoisuudessa.

Eräässä jatkotutkimuksessa nuorille miehille annettiin 0.66 mg kuparia päivässä 24 päivän ajan ja sitten jatkettiin seuraavat 42 päivää annoksella 0.38 mg kuparia päivässä ja tällä kertaa kuparistatuksen merkitsijöissä tapahtui laskua. Vaikka arvot eivät pudonneet vajeen alueelle, niin mitään vakiotasapainotilaa (steady state) ei täydellisesti saavutettu. Toiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kuparin saanti alle 0.7 mg päivässä assosioituu tauteihin liittyvien biomerkitsijöiden nousuihin kuten fekaalisten vapaitten radikaalien tuotantoon, fekaalisen veden alkaalisen fosfataasin aktiivisuuteen ja sytotoksisuuteen tai alentuneeseen immuunifunktioon. Tietojen rajoittuneisuuden takia ei pystytä asettamaan aikuisten keskimääräistä kuparin tarvetta, mutta saatavilla oleva tieto viittaa n. 0.7 - 0.8 milligramman riittävän ylläpitämään asianmukaista kuparistatusta perustuen plasman kupariin, keruloplasmiiniin, SOD- entsyymin aktiivisuuteen.

US FNB (Food and Nutrition Board) perustaa aikuisten kuparinsaantisuositukset (RI) useisiin merkitsijöihin kuten plasman ja trombosyyttien kuparipitoisuuteen, seerumin keruloplasmiinipitoisuuteen ja erytrosyyttien SOD-entsyymiaktiivisuuteren, joita on mitattu kontrolloiduissa depletio- ja repletiotutkimuksissa. On käytetty myös tietoja obligatorisista kuparinmenetyksistä luotaessa näitä arvioita. Niihin indikaattoreihin perustuen arvioitiin kuparin keskimääräiseksi tarpeeksi (AR) aikuisella 0.7 mg kuparia päivässä. Variaatiovakiolla 15% on laskettu suositeltu päivittäinen saanti (RDA) 0.9 mg kuparia päivässä. Tämä suositus on hyväksytty myös Pohjoismaisiin ravintosuosituksiin NNR 2012.

 Adults

The precise requirement for copper is not known. Indications of deficient copper status, using

superoxide dismutase (SOD) activity as a marker of Cu status, have been reported with

intakes of 0.7 to 1 mg/d [16-18]. However, other studies with less extreme intervention diets have not found indications of changes in copper status; SOD, caeruloplasmin or plasma Cu at intakes of 0.79 mg/d for 42 days [12].

In a subsequent study, an intake of 0.66 mg/d for 24 days followed by an intake of 0.38 mg/d for 42 days resulted in decreasing indicators of copper status with time in young men [10, 19]. Although the levels did not fall into the deficient range, a steady state was not completely reached.

Other studies have shown that intakes below 0.7 mg/d are associated with increases in biomarkers related to disease, e.g fecal free radical production, fecal water alkaline phosphatase and cytotoxicity [9]or immunefunction [20]. There are thus limited data to establish an average requirement for copper for adults, but the available data indicate that an intake of approximately. 0.7-0.8 mg/d will maintain adequate copper status, i.e. plasma copper, caeruloplasmin and SOD.

The US Food and Nutrition Board base their recommended copperintake for adults on a number of indicators including plasma and platelet copper concentration, serum ceruloplasmin concentration and erythrocyte SOD in controlled depletion -repletion studies

[21]. Data on obligatory copper losses were also used. Based on these indicators an average requirement was estimated to be 0.7 mg /d for adults. With a coefficient of variation of 15 %, the RDA was calculated to be 0.9 mg /d. This approach is also adopted in NNR 2012.

Lapset,

Äidinmaidon kuparipitoisuus on korkeimmillaan varhaisena imetysaikana ja sitten vähitellen laskee imetyksen kuluessa. Keskimääräinen rintamaidon kuparipitoisuus kuuden ensimmäisen imetyskuukauden aikana on noin 0.25 mg litrassa eikä ole indikaatioita rintamaitoa saavien vauvojen riittämättömästä kuparistatuksesta. Vauvoille, jotka ovat 6 -11 kuukauden ikäisiä, on extrapoloitu kuparintarve aikuisten tarpeesta kasvu huomioiden. Yli yksivuotiaille lapsille on laskettu kuparisuositukset aikuisten kuparitarpeen arvioista kasvu huomioiden.

Children

The copper content of human milk is highest during early lactation and then declines during

the course of lactation. The mean copper content of human milk during the first 6 months of

lactation is approximately 0.25 mg/L [22-24]. There are no indications of inadequate copper status in breast-fed infants. For infants 6 -11 months the requirements are based on extrapolation from adults with allowance for growth.The copper requirements for children more than one year old have been calculated from estimates of adult requirement with allowance for growth [21]

Raskaus ja imetys

Raskaudessa lisäkuparin tarve on suhteellisen matala, noin 0.15 mg päivässä raskauden viimeisen kolmanneksen aikana ja mahdollisesti tämän lisätarpeen kattaa adaptoituminen: fraktionaali imeytyminen lisääntyy. Rintamaidon kuparinpitoisuus on noin 0.25 mg litrassa. Maidon tuoton ollessa 750 ml päivässä ja kuparin arvioidun absorption ollessa 50 %:n tasoa suositellaan imetyksen aikaista kuparinlisää 0.3 mg päivässä.

Pregnancy and lactation

The extra requirement for copper in pregnancy is relatively low, approximately 0.15 mg/d in

the last trimester, and is probably met by adaptation through increased fractional absorption

The copper content of human milk is approximately 0.22 mg/L. With a milk production of approximately 750 ml/d and an estimated 50 % absorption, an extra 0.3 mg/d during lactation is recommended.

5. Suositusten perustelut, Reasoning behind the recommendation

NNR 2012 pitää edelleen samat suositukset kuin NNR 2004. koska uutta suosituksiin vaikuttavaa tietoa ei ole ilmennyt. Suositukset lapsille, raskaana oleville ja imettäville naisille pidetään myös samoina.

The recommendations from NNR2004 are kept in NNR 2012 due to a lack of new data. Recommendations for children, pregnant and lactating women are also kept unchanged.

6. Suurin hyväksyttävä saanti (UL) ja myrkyllisyys, Upper intake levels and toxicity

Liian suuren kuparimäärän saanti aiheuttaa akuuttia myrkytystä (acute toxicity), minkä oireina on vatsakipuja, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, ja elintarvikkeen varastoiminen galvanoimattomissa kuparisäiliöissä korreloi lapsuusiän skleroosin kohonneeseen riskiin.

Pehmeän veden alueilla kuparia voi irtoilla kuparijohdoista ja juomaveteen voi aiheutua korkeita kuparipitoisuuksia (yli 100 mg/ litraan) ja on nähty mahasuolikanavan häiriöitä kuparin saastuttamasta juomavedestä, jos kuparia on 3,7 mg litrassa. Vauvat ovat todennäköisesti kuparille kaikkein herkin ryhmä ja tapaustutkimukset viittaavat assosiaatioon vedestä saadun korkean kuparimäärän ja kuparimyrkytysoireitten kesken. Äskettäiset kontrolloidut väestöpohjaiset tutkimukset antavat lievän vahvistuksen juomavesiperäiselle kuparitoksisuudelle, jos kuparipitoisuus juomavedessä on kahta milligrammaa litrassa ( 2 mg /L.). On järkevää juoksuttaa kraanavettä ennen kuin sitä käyttää vauvaikäisille, erityisesti tehtäessä kaavan mukaista ravintoa.

EU SCF ( European Union Scientific Committee on Food) on ehdottanut aikuisille kuparin turvallisen saannin ylärajaksi (UL) 5 mg kuparia päivässä. Tämä perustuu negatiivisten maksanfunktiovaikutusten puuttumiseen tällaisen kuparilisän aikana ja sisältää myös epävarmuustekijän, mikä sallii normaaliväestössä esiintyvän mahdollisen vaihtelevuuden.

Lisäksi SCF huomautti, että yläraja (UL) ei ole sovellettavissa raskauden ja imetyksen aikana, koska tieto on riittämätöntä. US Institute of Medicine asetti UL arvon kuparille 10 mg/ pv perustaen käytännöllisesti katsoen samoihin tietoihin, mutta käyttäen epävarmuustekijää 1.0.

Intake of high doses of copper leads to acute toxicity, which produces symptoms of gastric pain, nausea, vomiting and diarrhoea. Storage of food in non-galvanised copper containers is associated with the risk of childhood sclerosis [25]. In areas with soft water, copper can leach from copper tubes and result in high copper concentrations (more than 100 mg/L) in drinking water. Gastro-intestinal disturbances have been seen with intakes of copper-contaminated water containing 3.7 mg/L [26] . Infants are probably the most sensitive group and case studies have indicated an association with intake of copper. Recent controlled and population-based studies found weak evidence for a role of copper from drinking water at concentrations up to 2 mg/L [27]. However, it is considered prudent to recommend letting water run before it is used for consumption by that age group, especially when used for formula.

The Scientific Committee on Food has proposed an upper limit of 5 mg/day to be safe for

adults [1]. This is based on the absence of negative effects during copper supplementation and

includes a safety factor. In addition, the SCF noted that the UL upper limit is not applicable during pregnancy and lactation due to inadequate data. The U.S. Institute of Medicine set an UL for copper of 10 mg/d largely based on the same data but used an uncertainty factor of 1.0.

Lähde, josta tekstin ja viitteet sai  NNR 2012  muokkaamisvaiheessa 

http://www.slv.se/upload/NNR5/Chapter%20Copper%20NNR%202012.pdf

LÄHDE NNR2004 suositukset ravinnon kuparista CUPRUM ja eräitä kommentteja

Edellinen päivitys 2011.11.10.

Uusi päivitys NNR 2012 mukaan 4.3. 2013

Päivitys kirjasta NNR2012 , ISBN 978-92-893-2670-4. 24.11. 2015 

Lisätietoa  Kuparin aineenvaihdunnasta.
 http://www.wikiwand.com/en/ATOX1
Kuparimetalloproteiini.
Geeni ATOX1, Kromosomi 5. 
ATOX1, Copper metallochaperone protein deliver Cu to transporters ATP7A and ATP7B.  
Muodostaa satbiilin  kompleksin  Lääke Wilsonin tautiin?