NNR 2012 D-vitamiini (8, 9,10) ) Asetetut viitearvot,Referfence values

NNR 2012 D-vitamiini (8,9,10) . Viitteiden asetus, LI ja UL.

Päivitystä NNR 2004 laitokseen D-vitamiinista (Päivitettävä laitos on NNR 2004 ISBN 92- 893-1062-6. ss.241-25 Päivitys NNR 5/ 2012 ISBN 978-92-893-2670-4 .Päivitystä kirjasta 29.4. 2016.
Tämä kappale onkin laajempi kuin aiemmin ja on ilmennyt syytä tarkentaa ylärajoja, koska korkeista annoksista on haittojen viitteitä havaittu. Tämän takia kirjoitan myös näitä suomeksi.

8. Tarve ja suositeltu saanti (Requirement and recommended intake)

8.1. Viittearvojen asettamiskriteerit, (Criteria for setting referens values)

8.2.Vauvat,(Infants)

8.3. Lapset ja aikuiset, (Children and adults)

8.4. Iäkkäämät aikuiset ja vanhukset, (Older adults and the elderly)

8.5. Raskaus ja imetysaika, (Pregnancy and lactation)

9. Suositusten taustalla olevat perustelut ( Reasoning behind the recommendation)

10. Alin hyväksyttävä saanti (Low intake level)

11. Ylin hyvksyttävä saanti ja myrkyllisyys Upper intake levels and toxicity)

12. Liite (Appendix)

13. Viitteet, (References 1-132)

(8) Tarve ja suositeltu saanti (Requirement and recommended intake)

8.1. Viitteiden asettamiskriteerit ( Criteria for setting reference values)

NNR 2004-laitoksessa oli asetettu seerumin 25OHD-pitoisuudet alle 40 nmol litrassa viitteeksi kohtalaisesta hypovitaminooista ,kun taas yli 50 nmol litrassa arvoja pidettiin  toivottavina.D-vitamiinin

NNR SR D-vitamiinista ilmensi  vaikeutta asettaa optimaalinen 25OHD-seerumipitoisuus  tai optimaalinen  D-vitamiinin saanti systemaattisia katsauksia punnitsemalla ( Lamberg-Allardt 2013), mutta samalla  huomautettiin, että   yli 50 nmol/L pitoisuus heijastaisi riittävää statusta.

IoM ( Institute of Medicine 2011)   tarkasteli kalsiumin absorptiota  luun mineraalitiheyden, riisitaudin ja osteomalasian näkökulmasta vahvistaakseen   optimaalisesta seerumin 25OHD-pitoisuuden. IoM havaitsi näissä lopputuloksissa  yhtäpitävyyttä eikä lisäetujakaan sellaisista seerumin 25OHD-pitoisuuksista, jotka ylittivät 50 nanomoolia litrassa ja piti  tätä tasoa  RDA- johdonmukaisena RDA-tyyppisenä viitearvona ja 97.5%:sti väestön tarpeet kattavana. Alle 30 nmol/L jäävät seerumin 25OHD pitoisuudet pidetään viiteenä D-vitamiinin puutteesta ja 30 nmol/L- 50 nmol/L välillä olevat arvot pidetään D-vitamiinin vajeena.

Seerumin paratyreoideahormonin (S-PTH)   ja 25OHD pitoisuuksien keskeistä suhdetta on monessa tutkimuksessa pohdittu ja näihin tutkimuksiin perustuen on arveltu   D-vitamiinin riittävyyden kynnykseksi   vaihtelevia arvoja   25 nmol/L- 125 nmol/L väliltä.

Seerumin -PTH pitoisuuden käyttäminen lopputuloksena on vaikeaa, koska  variaatio on laajaa ja muillakin tekijöillä on vaikutusta seerumin paratyreoideahormoniin (S-PTH), Sai et al. ( 2011) tekivät johtopäätöksen systemaattisessa katsauksessaan, että " D-vitamiinin riittämättömyys pitäisi määritellä seerumin  25OHD-pitoisuuksina alle 50 nanomoolia litrassa  mitä luustoon tulee".

IoM raportti painotti, että seeurmitasot yli 75 nmol/L eivät ole johdonmukaisesti liittyneet lisääntyneesen hyötyyn ja ” lienee syytä pohdiskella sellaisia seerumipitoisuuksia, jotka ovat yli 125 nmol/L ”.

Seerumin 25OHD pitoisuuksia määrittelevät menetelmät voisivat antaa erilaisia tuloksia ja se pitäisi ottaa huomioon tulkitessa sellaisten tutkimusten tuloksia, joissa assosioidaan terveydellisiin lopputuloksiin. Eräistä immunologisista metodeista näyttää saadun alempia 25OHD arvoja verrattaessa esim HPLC tai LC- tandem MS/MS menetelmällä saatuihin.

NNR 2012 käyttää D-vitamiinin riittävyyden indikaattorina  seerumin 25OHD-pitoisuutta  50 nanomoolia litrassa ( nmol/L) ja D-vitamiinin vajetta osoittavana pitoisuuksia 30- 50 nmol/L.

• In NNR 2004, serum 25OHD concentration less thän 40 nmol/L were judged to indicate moderate hypovitaminosis and values over 50 nmol/L were considered to be desirable. The NNR SR concluded on Vitamin D found it difficult to establish an optimal serum 25OHD concentration or vitamin D intake based on the evaluated Srs but noted that there is evidence that a concentration of 50 nmol/L would reflect a sufficient status. The IoM considered calcium absorption together with bone mineral density(BMD) , rickets, and osteomalacia to establish an optimal serum 25OHD concentration. The IoM found congruence among these outcomes with no additional benefits of serum 25OHD concentration higher than 50 nmol/L and suggested that this level is consistent with an RDA-type referens value in that this level appears to cover the needs of 97.5% of the population. A serum 25OHD concentration less than 30 nmol/Lis regarded as indicating deficiency and between 30 nmol/L and 50 nmol/L is considered an insufficient vitamin D status.
• The relationship between serum 25OHD and parathyroid hormone (PTH) concentration has been considered in numerous studies, and based on these the proposed threshold for vitamin D sufficiency has varied between 25 nmol/L to 125 nmol/L. Using serum PTH as an outcome is difficult because the variation is large and because other factors have an effect on S-PTH. Sai et al. concluded in a systematic review that ”vitamin D insufficiency should be defined as serum 25OHD concentration less than 50 nmol/L as it relates to bone.” The IoM report stated that serum levels above 75 nmol/L are not consistently associated with increased benefit and that ”there may be reason for concern at serum levels above 125 nmol/L”.
• Assays for determining serum 25OHD concentrations might give different results,And this should be accounted for when interpreting results from studies linking status with health outcomes. Results from some immunoassay methods have been shown to give lower 25OHD values compared to, for example, HPLC or LC-tandem MS/MS.
• In NNR 2012, a serum 25OHD concentration of 50 nmol/L is used as an indicator of sufficiency, and a concentration of 30-50 nmol/L is considered to indicate insufficient status.

8.2. Vauvat ( Infants) 

Vastasyntyneillä on D-vitamiinivarasto, mikä riippuu äidin D-vitamiinistatuksesta. Ensimmäisinä kuutena elinviikkona vauvan seerumin 25OHD-pitoisuudet laskevat nopeasti niihin pitoisuuksiin, mitä riisitaudissa  nähdään. Rintamaito ei sisällä riittäviä määriä D-vitamiinia estämään riisitautia, vaikka imettävä äiti käyttäisi D-vitamiinilisää.  Altistuminen auringolle omaa huomattavaa vaikutusta vauvojen D-vitamiinistatukseen eikä D-vitamiinilisää tarvittane, jos  aurinkoa saa riittävästi. Pohjoisilla leveysasteilla kuitenkin - kuten Pohjoismaissa -  tarvitaan D-vitamiinilisää, jotta varmistuu, ettei yhdellekään vauvalle kehity riisitautia.  Kuuden ensimmäisen elinviikon aikana seerumin  25OHD-pitoisuudet  laskevat  alueelle, jossa on suuri riisitaudin riski ( alle 27.5 nmol/L). D-vitamiinilisän anto pitäisi aloittaa  ensi elinviikkojen aikana.

Riisitautia estävä D-vitamiinin saanti lienee 2.5 ug päivässä.  Markestad  in norjalaisessa tutkimuksessa kahdeksan vauvan ryhmästä, joissa  pullomaitoskaavio antoi 10 ug/L D-vitamiinia, kuuden viikon iässä oli kaikilla vauvoilla seerumin 25OHD-pitoisuudet normaalirajoissa ( keskimäärin 92 +/- 21 nmol/L), mikä viittaisi siihen, että  keskimääräinen saanti 7.5 ug päivässä ( vastaa 750 ml syöttökaaviossa) varmistaa tyydyttävän D-vitamiinstatuksen. 

Aiemmassa kahdessa suomalaisessa tutkimuksessa vauvoista, jotka saivat 10 ug D-vitamiinia päivittäin syntymästä alkaen talvisaikaan, seerumin 25OHD-pitoisuudet olivat  8-viikkoisilla 45 nmol/L ja 14- viikkoisilla yli 75 nmol/L. verrattuna   lapsiin, jotka eivät saaneet  D-vitamiinilisää ja joilla  oli vastaavat pitoisuudet 14 nmol/L ja 25 nmol/L.(Ala-Houhala 1985).

Näihin pohdintoihin perustuen suositellaan vastasyntyneille elämän ensiviikoista alkaen 2 vuoden ikään asti  10 ug D-vitamiinia päivässä.

• New-borns have a store of vitamin D that depends on the vitamin D status of the mother. During the first six weeks of life there is a rapid fall of serum 25OHD concentrations to a level seen in rickets. Human milk does not contain sufficient vitamin D to prevent rickets even if the mother takes vitamin D supplements. Sun exposure has marked effect on vitamin D status in infants, and vitamin D supplementation might not be required provided exposure is sufficient. At northern latitudes, as in the Nordic countries, however, vitamin D-supplementation is required in order to ensure that no infant develops rickets. During the first 6 weeks after birth, the serum 25OHD concentration falls to a range where there is a high risk of rickets ( less than 27.5 nmol/L). Supplementation, therefore should start during the first weeks of life.
• A vitamin D intake of a 2.5 ug/d might be sufficient to prevent rickets. In Norvwegian study by Markestad, a group of 8 infants were fed exclusively on milk formula containing 10 ug/L vitamin D. At 6 weeks of age, they all had serum 25OHD concentration within the normal range (mean 92 +- 21 nmol/L) indicating that a mean intake of 7.5 ug (corresponding to an intake of 750 ml of formula) ensures satisfactory vitamin D status. In two previous Finnish studies, supplementation with 10 ug/d vitamin from birth during wintertime resulted in mean serum 25OHD concentrations at 8 weeks and 14 weeks of age of about 45 nmol/L and over 75 nmol/L respectively, compared to about 14 nmol/L and 25 nmol/L in unsupplemented infants, respectively.
• Based on these considerations, 10 ug/d is recommended for new-borns from the first weeks of age to 2 years.

8.3. Lapset ja aikuiset, (Children and adults) 

 Viimeksi kuluneina 10-15 vuotena julkaistuissa tutkimuksissa nähdään Pohjoismaissa  laajaa variaatiota lasten ja nuorten D-vitamiinistatuksessa. Erot johtuvat pääasiassa ihon aurinkoaltistuksen  asteesta kesän - varhaissyksykausien aikana, D-vitamiinilisistä ja saannista ravinnossa. Seerumin 25OHD-pitoisuudet ovat yleensä matalimmat myöhäistalvella – ja varhaiskeväällä poikkeuksena  lomat aurinkoiseen ilmastoon. Koko vuoden ajan seerumin riittävän 25OHD-pitoisuuden (50 nmol/L tai sen yli)   ylläpitävä  D-vitamiinin  tarve ravinnossa   riippuu osittain varhaissyksyn D-vitamiinistatuksesta ( Andersen et al. 2013). Asianmukainen auringonsaanti kesäkauden aikana on sopiva keino rakentaa sellainen D-vitamiinin kehoallas, mikä voi auttaa pitämään yllä riittävän statuksen talvikauden ajan. .  Yksi optio onkin  suositusten mukainen fyysinen aktiviteetti  ulkoiluna.

• Studies published during the last 10-15 years show large variations in vitamin D status among children and adolescents in the Nordic countries. These are mainly due to the degree of skin production of vitamin D from sun exposure during the summer and early autumn seasons, use of vitamin D supplements, and dietary intake. Serum 25OHD concentrations are generally lowest in late winter and early spring with exceptions due to occasional vacations to sunny climates. The dietary requirement of vitamin D sufficient to maintain an adequate serum 25OHD concentration (50 nmol/L or more) throughout winter is partly dependent on the status in early autumn. Adequate sun exposure during the summer season is a suitable means to build up a body pool that can help maintain adequate status during the winter season. Engaging in outdoor physical activity in line with recomemndations is one option.

D-vitamiinilisiä käyttäen tehdyt kontrolloidut interventiotutkimukset kattaen Pohjoisen pallonpuoliskon  eri leveyspiirit antoivat tuloksena vaihtelevia vasteita  seerumin 25OHD-pitoisuuksissa ja  eri raja-arvojen  alle sijoittuvien yksilöiden osuuksissa talvikauden aikana. 

NNR SR:ssa Cashmanin et aliae systemaattisen katsauksen tuloksia käytettiin lähestymistapana määritettäessä ravintoperäistä saantia, joka pitäisi yllä asianmukaista seerumin 25OHD pitoisuutta erilaisissa oletettujen tilanteiden vallitessa. Työ käsitti 12 interventiotutkimuksen metaregressoidut tiedot lasten, aikuisten ja vanhusten D-vitamiinilisästä leveyspiiriltä 49.5 - 63 astetta pohjoista leveyttä; ja yksi tutkimus oli Antarktiksesta, 78 astetta eteläistä leveyttä. Käytetystä statistisesta mallista riippuen päivittäisen D-vitamiinin 9.0 – 12.0 ug saannin pitäisi talvisaikaan saada aikaan seerumin 25OHD pitoisuuksia, jotka ovat vähintäin 50 nmol/L 95%:ssa väestöä. Kuitenkin arviot riippuivat analyyttisestä menetelmästä ja analyysiin sisällytetyt tutkimukset antoivat hyvin vaihtelevia tuloksia.

• Controlled intervention studies using vitamin D supplements carried out at latitudes covering the Nordic region show varying responses with respect to effects on serum 25OHD concentrations and the proportions of subjects below various cut-offs during the winterseason.
• In The NNR SR results from an SR by Cashman et al were used as an approach to define dietary intakes that would maintain adequate serum 25OHD concentrations under various assumptions. The paper included meta-regressions of data from 12 intervention studies with vitamin D supplementation in children, adults, and the elderly carried out at latitudes between 59.5 degrees N and 63 degrees N and one study carried out in Antarctica at 78 degrees S. Depending on the statistical model used, the vitamin D intake needed to achieve wintertime serum 25OHD concentration of at least 50 nmol/L for 95% of the population varied between 9.0 ug/d and 12.0 ug/d. However the estimations were dependent on the analytical method used, and the studies included in the analysis gave highly variable results.

Pohjoismaitten leveyspiiriä vastaavien tutkimusten tulokset osoittivat 8- 12 vuotiaitten lasten  seerumipitoisuuksien nousuja 10- 25 nmol/L ( Ala-Houhala et al.  1988) tai ei muutoksia (Cashman et al. 2011), kun heidän päivittäinen D-vitamiinilisänsä oli   10 ug ja D.vitamiinin kokonaissaanti   12.5- 15 ug /pv talvikautena.

Tutkimukset aikuisista 18- 49 vuotiaista, osoittavat myös eriäviä tuloksia  seerumpitoisuuksissa, joko kohoamisia 30- 38 nmol/L ( Barnes et al. 2008); Viljakainen et al. 2009)  tai laskuja  7- 12 nmol/L  (Cashman et al. 2008), kun oli päivittäinen D-vitamiinilisä oli annettu 10-20 ug ( D-vitamiinin kokonaissaannin ollessa 13.5- 29 ug päivässä ) talvikautena.  Vasteet näyttävät liittyvän useisiin tekijöihin, joista tärkeitä ovat perustason  pitoisuudet.  Aktuellien statusten keskinäinen vertailu on vaikeaa, koska  seerumin 25OHD-pitoisuuksien  määrittämisissä oli käytetty erilaisia analyyttisiä metodeja.

Supplementaatiotutkimusten kombinoitu analyysi lapsilta ja aikuisilta Pohjoismaitten leveyspiireiltä osoitti, että perustason 25OHD- seerumipitoisuudet ovat merkitseviä. Jos seerumipitoisuudet olivat 50 nmol/L D-vitamiinilisät nostivat vain rajoitetusti tai ei ollenkaan seerumipitoisuuksia. D-vitamiinin saanti 7.2 ug /pv voisi ylläpitää keskimääräistä 25OHD pitoisuutta talvikautena tasolla 50 nmol/L Tähän arvioon perustuen on asetettu keskimääräinne D-vitamiinin tarve (AR) 7.5 ug /pv. Tästä lasketaan (95% CI) väestön majoriteetin kattavaksi riittäväksi päiväsaanniksi 10 ug D-vitamiinia.

Results from studies conducted at similar latitudes as the Nordic countries with children aged 8-12 years showed increases of 10- 25 nmol/L or no change after aupplementation with 10 ug/d vitamin D and with total intakes of 12.5- 15 ug/d during winter season.
• Studies with adults aged 18-49 years also show divergent results with increases of 30- 38 nmol or decreases of 7-12 nmol/L after supplementation with 10-20 ug/d vitamin D (total intakes of 13.5 – 29 ug/d) during the winter season. The responses seem to be associated with several factors, and baseline concentrations are important. Because different analytical methods were used to assess serum 25OHD concentrations, it is difficult to compare the actual status between studies.
• A combined analysis of the supplementation studies on children and adults (up to about 60 years of age) that measured serum 25OHD concentrations during wintertime with limited sun exposure is presented in an Appendix. In this analysis the study from Antarctica was excluded because it was not considered representative for the Nordic setting and because it administered high doses of vitamin D. The sudies were carried out of latitudes within the Nordic region ( 55% degrees N to 61 degrees N) or at latitudes somewhat further south (50 degree N to 55 degree N). The supplementation studies suggest that the response to supplementation was dependent on baseline serum 25OHD concentration with no or limited increase when baseline levels were above 50 nmol/L. The analysis shows that an intake of 7.2 ug/d would maintain a mean serum 25 OHD concentration during the winter season of about 50 nmol/L. Based on this evaluation, the average requirement (AR) is set at 7.5 ug/d. Results from the studies indicated relatively large inter-individual variations in respons that partly depended on baseline concentration. Using the lower 95% confidence interval in the graph, an intake of about 10 ug/d would be sufficient for the majority of the population,.

NNR 2004-laitoksessa asetettiin 2- 60 vuotiaille suositelluksi päiväsaanniksi (RI) 7.5 ug D-vitamiinia, jotta  vähentyisi  vuodenajasta johtuva  seerumin 25OHD-pitoisuuksien lasku. Mutta Perustuen kombinoituihin tuloksiin vitamiinilisätutkimuksista onNNR2012 laitokseen katsottu aiheelliseksi nostaa suositellun saannin arvoja ja nyt asetetaan suositelluksi päivittäiseksi D-vitamiinin saanniksi (RI) 10 ug. Tämä suositus edellyttää jonkin verran ulkoilma-aktiviteettejä kesäkautena (myöhäiskeväästä varhaissyksyyn), mikä sopii hyvin tavalliseen jokapäiväiseen elämään ja myötäilee fyysisestä aktiivisuudesta annettuja suosituksia. Ulkoilmassa suositettuihin aktiivisuuksiin osallistuminen suositusten mukaan onkin yksi optio. Suurempi D-vitamiinin saanti voi ehkä olla välttämätöntä joissakin väestön osissa johtuen rajoitetusta auringonsaamisesta tai alentuneesta ihotuotannosta kulttuuriperinnesyistä, rajoittuneesta osallistumisesta ulkoilma-aktiviteetteihin tai ihon pigmentoitumisesta.

• In NNR 2004, the recommended intake (RI) was set to 7.5 ug /d for the age group of 2 to 60 years in order to diminish the seasonal drop in serum 25OHD concentration. Based on the combined results from studies with supplements, a further increase of the RI is warranted and the RI is set to 10 ug /d. This RI considers some contribution of vitamin D from outdoor activities during the summer season (late spring to early autumn), which is compatible with normal, everyday life and also in line with recommendations on physical activity. Engaging in outdoor physical activity in line with recommendations is one option. A higher intake might be necessary for some parts of the population due to limited sun exposure or skin production related to cultural traditions, limited access to outdoor activities , or skin pigmentation.

8.4. Iäkkäämmät aikuiset ja vanhukset  (Older adults and elderly)

Aiemmat tutkimukset , joita Pohjoismaissa on suoritettu, ovat osoittaneet vanhuksilla yleistä vajaata D-vitamiinistatusta erityisesti niillä, jotka asuvat laitoksissa. Tuoreemmat tutkimukset antavat kompleksisempaa kuvaa ja joissain tutkimuksissa on osoitettu vanhuksilta samanlaisia tai korkeampiakin seerumin 24OHD-pitoisuuksia. Kuitenkin laitoksissa asuvilla vanhuksilla, joilla on vain vähän auringonsaantia tai ei ollenkaan, on suurta riskiä vajaasta D-vitamiinistatuksesta. Sen lisäksi että dieetistä saadaan matalia määriä ja ulkoilmassa ollaan vain rajallisia aikoja, myös ihon epidermiksessä esiintyvän 7-dehydrokolesterolin määrä vähenee iän mukana ja tämän edeltäjäaineen D-vitamiiniksi muuttumisen tehokkuus alenee verrattuna nuoempiin yksilöihin. On myös jotain näyttöä siitä, että samoilla 25 OHD pitoisuuksilla esiintyvät PTH pitoisuudet pyrkivät olemaan iäkkäämmilllä korkeampia verrattuna nuoriin aikuisiin. Tämä saattaisi viitata vähemmän tehokkaaseen biokonversioon alentuneen munuaisfunktiontakia, mikä johtaa sekundääriseen hyperparatyreoidismiin.

(Iän  noustua 70- 95 vuoteen lisääntyy PTH-pitoisuus ( paratyreoideahormoni)   seerumin 25OHD-pitoisuuden  pysytellessä samanakin, mikä  vastaa  PTH-tasoissa   20% eroa

Osteoporoottisten lonkkamurtumien suuri insidenssi on nähtävissä kaikissa Pohjoismaissa ( Löfman 2006; Omsland et al. 2012).  Naispuolisilla vanhuksilla esiintyvä nopeampi luukato ja suurempi murtumatiheys miehiin verrattuna johtuu postmenopaussin aikaan vähentyneestä estrogeenituotannosta.

• Previous studies carried out in the Nordic countries showed that insufficient vitamin D status was common among the elderly especially among those living in institutions. More recent studies give a more complex picture, and some studies have shown equal or higher serum 25OHD concentrations among the elderly. However, elderly people living in institutions with little or no access to sun exposure are still at high risk of insufficient vitamin D status. Apart from low dietary intake and limited vitamin D status, the amount of 7-dehydrocholesterol in the skin epidermis diminishes with age and the efficiency of conversion of this precursor into vitamin D is less effective than in younger individuals. There is also some evidence that the PTH concentration tends to be higher among the elderly compared to younger adults at similar serum 25OHD concentrations. This might indicate less efficient bioconversion due to diminished kidney function resulting in secondary hyperparathyroidism.

• A high incidence of osteoporotic hip fractures is seen in all Nordic countries, although a decrease has occurred in some countries in recent years. The more rapid bone loss and higher fracture rate in elderly women than men is related to diminished oestrogen production in postmenopausal women.

Cashmanin systemaattinen katsaus sisällytti neljä RCT tutkimusta pääasiassa yli 64 vuotiaista, jotka asuivat leveysasteiden 51 ja 63 välisellä alueella pohjoista leveyttä (Irlanti- Etelä-Suomi) kolmessa tutkimuksessa vitamiinilisät olivat 10 - 20 ug D-vitamiinilisää (  D-vitamiinin kokonaissaannit 14 ug- 30 ug) ja johtivat seerumin  25OHD-pitoisuuksien nousuun 12.5 - 39 nmol/L ja keskimääräisiin seerumin 25OHD pitoisuuksiin 60- 88 nmol/L talvisaikaan. ( Viljakainen et al. 2006; Cashman et al. 2009; Pfeiffer et al. 2001; Meier et al. 2004),

Päivittäinen 5 ug  D-vitamiinilisä ( kokonaissaanti 9.1 ug - 14.7 ug päivässä) johti vain pieneen nousuun tuloksena vain pieneen nousuun ( 1-9 nmol /L) ja keskimääräispitoisuuksiin   53- 55 nmol/L.

Neljännessä tutkimuksessa annettiin suuri annos D-vitamiinia (45 ug/ d ja kokonaissaanti 55 ug/d) kombinoituna kalsiumiin. Tulokset olivat yllä olevien kanssa vertauskelpoisia.

Toistetuissa poikkileikkaustutkimuksissa, joita ei sisällytetty Cashmanin systemaattiseen katsaukseen, Sem et al. ( 1987)    käyttivät  päivittäistä  D-vitamiinilisää 11- 15 ug ( kokonaissaannin ollessa 14- 19 ug päivässä)   Oslossa asuvilla  vanhuksilla ( 60 pohjoinen leveyspiiri) ja he mittasivat  talvisaikaan seerumin 25OHD-pitoisuuksia jotka olivat  noin 90 nmol/L.  Talvisaikaiset seerumin 25OHD-pitoisuudet olivat 35- 60 nmol/ . korkeammat niillä, jotka saivat D-vitamiinilisää verrattaessa niihin,  yksilöihin, joilla ei ollut D-vitamiinilisää, Regressioanalyysiin perustuen laskettiin, että  tarvitaan  päivittäistä  D-vitamiinin saantia, joka on enemmän kuin 5 - 6 ug, jotta varmistetaan  yli 50 nmol litrassa  pysyttelevät   seerumin 25OHD-pitoisuudet.

• The SR by Cashman et al. included four RCT studies with mainly odler adults ( more than 64 years of age) carried out at latitudes between 51 degrees N (Ireland) and 63 degrees N ( Southern Finland). In three studies, supplementation with 10-20 ug/d vitamin D (total intakes of 14- 30 ug/d) resulted in increases in serum 25OHD concentrations of 12.5- 39 nmol/L and mean conentrations of 60- 88 nmol/L during wintertime. Supplementation with 5 ug/d ( total intakes 9.1-14.7ug/d) resulted in small changes ( 1-9 nmol/L) and mean concentrations of 53-55 nmol/L. In the fourth study, elderly women were given high doses of vitamin D ( 45 ug/d for a total intake of 55 ug/d in combination with calcium. Results were comparable with the above studies.
• In a repeated cross sectional study by Sem et al which was not included in the SR by Sashman et al a daily supplement of 11- 15 ug/d total intake 14-19 ug/d among elderly people living in Oslo ( 60 degree N) maintained serum 25OHD concentration of around 90 nmol/L during winter. Compared to subjects with no supplementation, wintertime serum 25OHD concentrations were 35- 60 nmol/L higher in the supplemented groups. Based on a regression analysis it was calculated that an intake above 5-6 ug/d was required to ensure serum 25OHD concentrations above 50 nmol/L.

Suoritettiin kombinoitu analyysi ylläolevista tuloksista ( Viljakainen et al. 2006; Cashman et al. 2009; Pfeiffer et al. 2001; Meier et al. 2004; Sem et al.  1987)) Honkasen tutkimus suljettiin pois, koska D-vitamiiniannokset siinä olivat korkeita. Tulokset viittaavat siihen, että  noin 5 mikrogramman päivittäinen D-vitamiinin saanti pitää yllä seerumin  25OHD-pitoisuutta  noin 50 nmol / L talvisaikaan. Satu arvio on alempi kuin lapsille tai nuoremmille aikuisille, mikä on odottamatonta.  Kuitenkin  luottamusvälit ovat laajempia. Perustuen alempaan 95% CI (luottamustvälin) käyrään  1noin 10-11 ug päivässä tarvittaisiin kattamaan suurin osa väestöä.

• A combined analysis of results from the above studies was performed in which the study by Honkanen et al. was excluded due to the high vitamin D dosing. The results of that analysis indicated that an intake of about 5 ug/d would maintain a mean serum 25OHD concentration of about 50 nmol/L during wintertime. This estimate is lower than for children and younger adults. However, confidence interval are wider, and based on the lower 95% confidence interval in the graph an intake of about 10-11 ug/d would be needed to cover the majority of the population.

NNR SR antaa johtopäätöksen, että on vakuuttavaa (convincing) näyttöä D-vitamiinin suojaavasta  vaikutuksesta  luuston terveyteen, kokonaismortaliteettiin ja kaatumisriskiin ( Lamberg-Allardt  et al. 2013) Vaikutus  on nähty usein vain niissä henkilöissä, joilla on ollut matalat  perustason 25OHD-pitoisuudet  alle 50 nmol litrassa).  Interventiotutkimuksissa on vaikutuksia nähty kombinoidusta  D-vitamiini-kalsiumlisästä.  On kuitenkin jotain  epidemiologista näyttöä seerumin korkeiden 25OHD pitoisuuksien liittymästä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen.  Matalat seerumin 25OHD-pitoisuudet ( pääasiassa  alle 37.5 nmol litrassa)  olivat liittyneet lisääntyneeseen kardiovaskulaaritaudin riskiin epidemiologisissa tutkimuksissa, mutta  interventiotutkimuksia puuttuu ( Lamberg-Allardt et al. 2013).

Ikäryhmälle  61- 74 vuotta suositellaan D-vitamiinin saantia  10 ug päivässä.  Niille henkilöille, joiden  auringonsaanti on vähäistä tai olematonta, suositellaan 20 ug D-vitamiinia päivässä.

Ikäryhmälle yli 75 vuotiaat, suositellaan D-vitamiinin kokonaissaantia  20 ug päivässä.

• Th NNR SR concluded that data from the reviewed SRs show that there is concvincing evidence of a protective effect of vitamin D on bone health, total mortality, and the risk of falling. The effect was often only seen in persons with low basal serum 25OHD concentrtions ( less than 50 nmol/L). In intervention studies, effects were mainly seen for combined supplementation with vitamin D and calcium. There is, however, some epidemiological evidence that high concentrations of 25OHD are associated with increased total mortality. Low serum 25OHD concentration (mainly less tän 37.5 nmol/L ) were associated with increased risk of CVD in epidemiological studies, but data from intervention studies are lacking.

• A vitamin D-intake of 10 ug/d is recommended for individuals 61- 74 years of age. For people with little or no sun exposure, an intake of 20 ug/d is recommended.

• For those aged 75 years and older, a total intake of 20 ug/d is recommended.
  

8.5. Raskaus ja imetys ( Pregnancy and lactation)

Raskauden aikana tapahtuu huomattava lisääntyminen plasman  1,25-dihydroxivitamiini D:ssä. On havaittu läheinen korrelaatio äidin ja vastasyntyneen D-vitamiinistatusten kesken. Seerumin 25OHD-pitoisuuksien on havaittu olevan tavallisesti matalia talven aikana pohjoismaisilla raskaana olevilla (Brembeck et al. 2013; Björn Jensen et al. 2013; Milman et al. 2011).  Vuodelta 1980 peräisin oleva norjalainen tutkimus osoitti, että  raskaana olevalle naiselle annettu 10 ug D-vitamiinilisä kohottaa  seerumin  25OHD-arvot  normaalialueen yläosaan.

NNR systemaattinen katsaus ( Lamberg-Allardt et al.  2013)  antoi johtopäätöksen, että D-vitamiinilisä raskauden aikana kohentaa D-vitamiinistatusta, joka on mitattu seerumin 25OHD-pitoisuutena laskettuna aikana (DeRegil et al. 2012; Cranney et al. 2007) . Kuitenkin tämän löydön kliininen merkitsevyys jää epävarmaksi. Tiedot terveydellisistä tuloksista ovat rajallisia eikä niistä voi tehdä johtopäätöstä.

Koska ei ole uutta vahvaa  näyttöä ilmennyt pidetään ennallaan  ne suositukset mitkä NNR 2004 laitoksessa on annettu. Raskauden ja imetyksen aikana suositellaan 10 ug D-vitamiinin päivittäistä saantia.

• There is a marked increase in 1,25-dihydroxyvitamin D in plasma during pregnancy. A close correlation has also been found between vitamin D status of the mother and the new-born. Serum 25OHD concentrations have been found to be low during winter in pregnant women under normal circumstances in the Nordic countries. A Norwegian study from the 1980s showed that a supplement of 10 ug/d to pregnant women resulted in a serum 25OHD concentration in the upper normal range.

• The NNR SR concluded that vitamin D supplementation during pregnancy improved vitamin D status as measured by serum 25OHD concentrations at term. However, the clinical significance of this remains uncertain. Data on health outcomes are limited and inconclusive.
• Because no new strong evidence has emerged, the recommendation from NNR 2004 is maintained. An intake of 10 ug/d is recommended during pregnancy and lactation.

(9) Suositusten taustalla olevat perustelut, ( Reasoning behind the recommendation)

Edellisen NNR2004 laitoksen jälkeen on julkaistu uutta tieteellistä tietoa ja on kertynyt näyttöä D-vitamiinin saannin ja D-vitamiinistatuksen liittymästä kokonaiskuolleisuuteen, luunmurtumiin, kaatumisiin ja kardiovaskulaarisiin seuraamuksiin. Kuten NNR2004-laitoksessa käytetään riittävän D-vitamiinistatuksen indikaattorina yli 50 nmol/L olevaa seerumin 25OHD pitoisuutta. Kun tehtiin interventiotutkimuksia vaihtelevin D-vitamiiniannoksin, näytti D-vitamiinin päivittäinen saanti 10 ug pitävän yllä noin 50 nmol/L seerumin 25OHD-pitoisuutta väestön suurimmassa osassa talvisaikaan pohjoismaisilla leveysasteilla Tämä suositeltu saanti (RI) edellyttää jonkin verran D-vitamiinin osuutta ulkoilma-aktiviteeteista kesäkauden aikana( myöhäiskeväästä varhaissyksyyn) ja tämä pätee tavalliseen jokapäiväiseen elämään ja sopii yhteen fyysisestä aktiviteetista annettuihin suorituksiin. Suositellaan kuitenkin D-vitamiinin saaniksi 20 ug /pv niille, jotka eivät saa yhtään tai vain vähän aurinkoa. Iäkkäille yli 75 vuotiaille suositellaan saanniksi 20 ug päivässä ja tämä johtuu pääasiassa siitä syystä, että heillä on rajoittuneempi auringon aiheuttama D-vitamiinin synteesi ja saadusta näytöstä, että D-vitamiiniantaa suojavaikutusta kuolleisuutta, luunmurtumia ja kaatumisia vastaan.

• New scientific data has emerged since the NNR 2004 was published, and evidence has accumulated that vitamin D intake and status is associated with totatl mortality, fractures, falls, and CVD outcomes. As in NNR 2004, a serum 25OHD concentration of over 50 nmol/L is used as an indicator of sufficient vitamin D status. Intervention studies with various doses of vitamin D show that an intake of 10 ug/d is needed to maintain serum 25OHD concentration around 50 nmol/L among the majority of the population during wintertime at latitudes within the Nordic region. This RI considers some contribution of vitamin D from outdoor activities during the summer season (late spring to early autumn), and this is compatible with normal, everyday life and is also in line with recommendations on physical activity. For people with little or no sun exposure, an intake of 20 ug/d is recommended. For the elderly (over 75 years of age), an intake of 20 ug/d is recomemnded, and this is mainly to account for the more limited solar-induced vitamin D synthesis and the evidence for the protective effect of such an intake against mortality, fractures and falls.

Päivitys 29.4. 2016
 

(10) Alin hyväksytty saanti, (Lower intake level)

NNR2004 laitoksessa asetettiin alin D-vitamiinin hyväksyttävä saanti 2.5 ug/pv tasoon ja tämä oli pääasiassa sovellettavissa yli 60-vuotiaisiin. On tehty RCT-tutkimuksia vaihtelevin D-vitamiinilisäannoksin ja tulokset viittaavat siihen, että 2.5-3 ug:n päiväsaannilla 25OHD-pitoisuudet pysyttelevät tasolla 30 nmol/L talvisaikaan edellyttäen, että on riittävää auringonottoa kesäkautena. Kuitenkin tällainen D-vitamiininsaanti lienee liian vähäistä niille yksilöille, joiden auringonotto vähäistä tai olematonta. Tieto on riittämätöntä, jotta voitaisiin asettaa alin hyväksyttävän saannin arvo esim vauvoille sellaisissa olosuhteissa. 

 Jos saanti on alle alimman hyväksyttävän saannin (LI), se viittaa D-vitamiinin puutteeseen lapsilla ja aikuisilla erityisesti silloin, kun auringonsaanti on vähäistä tai olematonta.

• In NNR 2004, the lower intake level (LI) was set 2.5 ug/d and this was mainly applicable to individuals over 60 years of age. Results from the RCTs using various doses of vitamin D supplements indicate that an intake of 2.5-3 ug/d would maintain serum 25OHD concentrations of about 30 nmol/L during wintertime provided that there was sufficient sun exposure during the summer season. However, for individuals with little or no sun exposure this intake might be insufficient to maintain this level. There is insufficient data to set an LI, for example, for infants under these circumstances. An intake below the LI, might indicate deficient vitamin D status among children and adults especially in cases of littleor no sun exposure.

(11) Ylin hyvksytty saanti ja myrkyllisyys, (Upper intake level and toxicity)

Suuret määrät D-vitamiinia ovat toksisia, myrkyllisiä,  ja ne voivat johtaa hyperkalsemiaan, nefrokalsinoosiin ja munuaisentoiminnan pettämiseen.  On olemassa vanhahkoja  raportteja hyperkalsemiasta siinä yhteydessä, kun vauvoille on annettu liikaa D-vitamiinilisää sisältäviä elintarvikkeita sekä   tilanteista, joissa on yliannosteltu vahingossa rikastettua maitoa. Kuitenkaan  niissä  ei ole selvitetty tarkkoja  nautittuja D-vitamiiniannoksia.

• Large amounts of vitamin D are toxic and can lead to hypercalcemia, nephrocalcinosis, and kidney failure. There are older reports of hypercalcemia in connection with excessive supplementation of infant foods with vitamin D and in connection with incidental over enrichmment of milk. However, the exact ingested doses were not elucidated.

NNR SR:ssa vain suhteellisen harva kliininen sokkokoe raportoi haittavaikutuksia D-vitamiinista ( Lamberg-Allardt et al. 2013). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuuluu lievähkö ohimenevä ja asymptomaattinen (oireeton) hyperkalsiuria tai hyperkalsemia, mahasuolioireet ( Chung et al. 2009; Gillespie et al. 2010; michael et al. 2010).   Kyseessä olleet annostasot olivat alueella 10 ug- 143 ug  D3-vitamiinia päivässä tai 125 ug- 250 ug D2- vitamiinia päivässä.

 Toiset systemaattiset katsaukset  antavat havainnon, että D-vitamiini  10 ug päivittäisinä annoksina kalsiumin kera - mutta ei  pelkkänä D-vitamiinina-  lisää kohtalaisesti munuaiskivien riskiä postmenopaussissa olevilla naisilla.  Bjelakovicin mukaan  suhteellinen riski (RR)  oli 1.17.

• Relatively few RCTs included in the NNR SR report adverse effects of vitamin D. The adverse effects that were reported include milder transient and asymptomatic hypercalciuria or hypercalcemia and gastrointestinal symptoms. Dose levels ranged from 10 ug/d to 143 ug/d vitamin D3 and from 125ug/d to 250 ug/d vitamin D2. Other SR:s found that vitamin D in doses of 10 ug/d given with calcium but not vitamin D alone, moderately increased the risk of renal stones among postmenopausal women. According to Bjelakovic the relative risk was 1.17.

On joitakin havainnointitutkimuksia, jotka viittaavat  lisääntyneeseen kokonaismortaliteettiin korkeilla seerumin 25OHD-pitoisuuksilla (IARC 2010; Michaelsson et al. 2010, Durup et al. 2012).  Jotkut tutkimukset ovat raportoineet  lisääntymistä eturauhassyövässä ( Tuohimaa et al. 2004) tai kokonaissyövässä ( Michaelsson et al. 2010) korkeammilla  seerumin 25OHD-pitoisuuksilla  100 nmol/L - 150 nmol /L.  Eräastä kokeesta, jossa käytettiin suuria yksittäisiä  kerran vuodessa annettavia  D-vitamiinimääriä ( mikä vastasi yhtä  päivää kohden 18 ug D-vitamiinia), raportoitiin  lisääntynyttä insidenssiä vanhusten murtumiin ja kaatumisiin( Sanders et al. 2010).

• There are some observational studies suggesting that total mortality is increased at high serum 25OHD concentrations. Some studies have reportedan increase in prostate cancer or total cancer at higher serum 25OHD concentrations ranging from 100 nmol/L to 150 nmol/L. A trial using large single yearly doses of vitamin D (corresponding to about 18 ug/d reported increased incidence in fractures and falls in the elderly.

EFSA (20129 on asettanut  siedettäväksi   korkeimmaksi  D-vitamiinin saantitasoksi (tolerable upper level (TUL) 100 ug päivässä aikuiselle ja nuorille  11-17 vuotiaille käyttäen haittavaikutuskriteerinä hyperkalsemiaa.  Lapsille, jotka ovat 1-10 vuotiaita   tästä  sovellettu  korkein siedettävä yläraja ( UL)  on 50 ug päivässä. Vauvoille korkein siedettävä yläraja  (  UL)  on  25 ug päivässä perustaen tietoihin, jotka  korreloivat korkean D-vitamiinin saaneitten huonompaan kasvuun ja hyperkalsemiaan.

• The EFSA has set the tolerable upper level (UL) to 100 ug/d for adults and adolescents 11-17 years of age using hypercalcemia as the criterion for adverse effects. For children 1-10 years of age, the UL was adjusted to 50 ug/d. For infants the UL of 25 ug/d was based on data relating high vitamin D intakes to impaired growth and hypercalcemia.

IoM  (Institute of Medicine, 2010) on käyttänyt myös  hyperkalsemian alkamista  ja siihen korreloivaa myrkyllisyyttä peruskriteerinä  hyväksyttävän  korkeimman  saannin (UL)  arvojen asettamiseen. Vauvoilla on sisällytetty myös  kasvuvaikutukset.  Aikuisille ja yli   9  vuotiaille   lapsille  IoM  asetti  ylimmän hyväksyttävän  saannin arvoksi  100 ug D-vitamiinia päivässä. Pienemmille lapsille arvot extrapoloitiin tästä. Vauvojen  ylin hyväksyttävä saanti (UL) 0- 6 kuukauden iässä oli 25 ug  D-vitamiinia päivässä ja 6-12 kuukauden iässä (UL)  oli  38 ug D-vitamiinia päivässä.

• The Institute of Medicine (IoM) also used onset of hypercalcemia and related toxicity as basic criteria for setting ULs. For infants the effects on growth were also included. The UL was set to 100 ug/d for adults and children older than 9 years of age. For younger children, ULs were extrapolated to 25 ug/d for infants aged 0-6 months and 38 ug/d for infants 6-12 months, respectively

NNR2012: Ottaen huomioon yllämainitut uudet tutkimukset  NNR 2012 asettaa aikuisille ja  11-17 vuotiaille nuorille  suurimmaksi hyväksytyksi  (siedetyksi) D-vitamiinin saanniksi (UL) 100 ug päivässä,

 pienemmille lapsille (UL)  on 50 ug päivässä ja

  1-12 kuukauden ikäisille vauvoille  (UL)    25 ug päivässä.

Päivitys 29.4. 2016