NNR 2017 Foolihapon suosituksista päivitystä. NNR 2012 Folate update

NNR 2012 Foolihappo

Lähde NNR2017 Kappale 23. Folate , ss 435-448.

ISBN 978-92-893-2670-4.

Foolihapon suositukset (NNR recommendations 2012)

Naiset (Women): Saantisuositus ( Recommended Intake, RI): 300 ug vuorokaudessa

(Fertiili-ikäiset naiset (Women of reproductive age are recommended 400 ug daily. (RI) 400 ug). Keskimääräinen tarve (Average requirement, AR): 200 ug vuorokaudessa .

Alin hyväksyttävä saanti ( Lower intake level, LI): 100 ug vuorokaudessa .

Miehet (Men): Saantisuositus ( Recommended Intake, RI) 300 ug.

Keskimääräinen tarve ( Average requirement, AR) 200 ug.

Alin hyväksyttävä saanti ( Lower intake level, LI) 100 ug.

Lapset ( Children):

2-5 v lapset (2-5 years): Suositeltu saanti ( Recommended intake, RI): 80 ug.

6-9 v lapset (6-9 years): Suositeltu saanti ( recommended intake, RI): 130 ug.

10-13 v lapset (10-13 years): Suositeltu saanti ( recommended intake, RI): 200 ug.

1. Johdanto

Foolihappo (folic acid) eli folaatti (folate) on geneerinen termi, yleisnimi yhdisteille, joihin kuuluu foolihappo ja sen johdannaiset ja joiden ravitsemukselliset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin foolihapon. Folaatin synonyyminä on käytetty joskus folasiinia.
Foolihappo (folic acid) on pteryylimonoglutamaatti (pteroyl monoglutamic acid, PGA). Siinä on kolme osaa: pteridiinirengas, p-aminobentsoaatti (para-aminobenzoic acid, PABA) ja glutamiinihappo (Glu). Foolihappo on vitamiinin synteettinen muoto, eikä sitä ole luonnostaan elintarvikkeissa.

Elintarvikkeitten folaatit ovat pteryylipolyglutamaatteja (pteroylpolyglutamates), joissa on 1- 6 glutamiinihappoyksikköä lisänä.

• Folate is a generic term for a group of compounds that includes folic acid and derivatives having nutritional properties similar to folic acid. Folacin is sometimes used synonymously with folate. Folic acid (pteroylmonoglutamic acid, PGA) consits of three parts, a pteridine ring, p-aminobenzoic acid IPABA) and glutamic acid (Glu). Folic acid is the synthetic form of the vitamin and is not found naturally in foods. Folates in foods consist of the pteroylspolyglutamates that contain one to sic additional glutamate untis.

2. Ravintolähteet ja saanti

Folaattia on useimmissa elintarvikkeissa ja runsaita pitoisuuksia on maksassa, vihreissä vihanneksissa ja palkohedelmissä. Tärkeimmät elintarvikeryhmät, joista folaatin saanti on peräisin, ovat viljatuotteet (leipä mukaanluettuna), mutta meijerituotteet, hedelmät ja marjat ovat myös merkitseviä lähteitä.

 Elintarvikkeiden folaattisiältö lienee aliarvioitua tietueissa ja ravintotaulukoissa, koska yleisissä analyysimetodeissa epäonnistuu elintarvikematrixin purkaminen niin, että kaikki folaatti vapautuisi.

Folaatit ovat labiileja ja ruoanvalmistusprosessissa tapahtuu merkitsevää vitamiinin menetystä tavallisesti. Kuitenkin ruoanvalmistuksessa tapahtuva menetys riippuu sekä kyseessä olevasta elintarvikkeesta että valmistusmenetelmästä.

 Keskimääräinen folaatin saanti Pohoismaissa on 280- 350 ug päivässä. ( kts.NNR 2017 luvusta Dietary intakes in Nordic countries).

• Dietary sources and intake.
• Folate is present in most foods, and high concentration are found in liver, green vegetables, and legumes. The most important food groups contributing to folate intake are cereal products( including bread) and vegetables, but dairy products, fruits, and berries are also significant sources. 
  The folate content in foods might be underestimated in food composition databases and food tables mainly because common methods of analysis fail to open up the food matrix and liberate all of the folate. Folates are labile, and significant losses in the cooking process are common. However, the cooking losses are dependent on both the food in question and method of processing. 
   The average dietary intake in the Nordic countries is 280-350 ug/ 10 MJ (see the chapter On dietary intakes in Nordic countries.

3. Foolihapon fysiologia ja aineenvaihdunta

Pelkistynyt eli  redusoitu folaatti (reduced folic acid, tetrahydrofolic acid, THF) glutamiinihappoon kytkeytyneenä on tämän vitamiinin aineenvaihdunnallisesti aktiivia  muotoa.

Folaatit  toimivat koentsyymeinä yhden hiilen yksiköitten (C1) siirrossa aminohappojen aineenvaihdunnassa ja nukleiinihappojen synteesissä.

Yhden hiilen yksikkö (C) voidaan foolihapon avulla kuljettaa

•  CH3- ryhmänä eli metyylinä (CH3-THF) tai
• formyyliryhmänä(f-) , CHO-ryhmänä (CHO-THF ) tai
•  methenyyliryhmänä (-CH+-THF) tai
•  formiminoryhmänä( CHNH-THF).

Folaatti-koentsyymejä tarvitaan täten normaalissa solunjakautumisessa, joten puute heijastuu vasta nopeasti kasvavista kudoksista kuten verisoluja muodostavasta luuytimestä. 

Keskeinen folaattia vaativa reaktio aminohappoaineenvaihdunnassa on homokysteiinin (Hcy)  remetylaatio metioniiniksi takaisin. Metyyliryhmän luovuttaja ( donori) on 5-CH3-THF,  (5-metyyli-THF) jonka  irreversibeliä synteesiä katalysoi entsyymi metyleeni-tetrahydro-folaattireduktaasi MTHFR ja se vaatii avuksi vitamiinia B12.

Homocysteiiniä voidaan poistaa myös reaktiolla, joka vaatii B6-vitamiinia.  (Tästä tiestä syntyy cysteiiniä ja tauriinia) 

 Kohonneet homocysteiinipitoisuudet seerumissa ovat indikaattori folaattistatuksesta. Täten normaalit seerumin Hcy-pitoisuudet mittaavat riittävää folaatin saantia.

Muita  folaattistatuksen merkitsijöitä ovat punasolujen (RBC) foolihappopitoisuudet ja seerumin folaattipitoisuudet.

Erytrosyytin (punasolujen) folaattipitoisuudet heijastavat kudosvarastoja ja toiminevat pitkäaikaisen folaatin ravintoperäisen saannin aktuelleina merkitsijöinä.

Seerum folaattipitoisuus sen sijaan antaa kuvan hetkittäisestä ja aivan vähän aikaa sitten saadusta folaatista.

Kuitenkin näistä seeruminkin folaateista on saatu väestötutkimuksissa vahvaa korrelaatiota folaatin saantiin. (Huom. laboratorion referenssiarvo Göteborgissa S-folaatille 7.0-35 nmol/L).

• Physiology and metabolism.
• The metabolically active forms of the vitamin are reduced folate-THF-coupled to additional glutamate molecules. These serve as coenzymes in the transport of one-carbon units in amino acid metabolism and nucleic acid synthesis. The carbon can be carried as a methyl group (CH3-THF), a formyl group (CHO-THF), a methenyl group ( -CH+-THF), or a formimino group (CHNH-THF).
• Folate coenzymes are required for normal cell division, and deficiency appears first in fastgrowing tissues such as the formation of blood cells in bone marrow.
• A central folate-dependent reaction in amino acid metabolism is the remethylation of homocysteine (Hcy) to methionine. The methyl donor is 5-CH3-THF, the synthesis of which is catalyzed by the enzyme methylene-tetrahydro-folate reductase (MTHFR) and requires vitamin B12.
• Homocysteine is also removed by a reaction that requires vitamin B6.
   Elevated levels of homocysteine in serum can indicate low folate status, thus a normal serum homocysteine in serum is a measure of adequate folate supply.
   Other markers of folate status are erythrocyte (or RBC) folate and serum folate concentrations. Erythrocyte folate levels reflect tissue stores and are an indicator of long-term dietary intake.
• Unlike serum folate, eryhtrocyte folate is not affected by recent or transient changes in intake and thus might reflect actual intake. However serum folate is strongly correlated to intake in populations studies.

4. Foolihapon  biologinen saatavuus

Ravinnon (polyglutamaattimuodossa olevien (FPG)) folaattien tulee hydrolysoitua haiman ja suolisolun brush border- pinnan folaattikonjugaasilla monoglutamaateiksi (FMG) ennen kuin ne voivat imeytyä ohutsuolen yläosasta. Imeytymisaste vaihtelee elintarvikkeesta toiseen ja riippuu ateriassa olevien vitamiinien kemiallisesta muodosta ja imeytymistä estävien ja lisäävien tekijöitten läsnäolosta. Eräs toinen merkitsevä tekijä on elintarvikkeen matrix, johon asettuneena folaatti on.

 On mahdoton ennustaa folaattien yleistä biologista saatavuutta dieetin koostumuksesta käsin. Sitäpaitsi on vain harva tutkimus selvittämässä elintarvikefolaatin imeytymistä ateriakoostumuksista. Perinteisesti pidetään folaattien biologista saatavuutta noin 50%:na, mutta pidettäköön tätä tasoa vain karkeana arviona. Arvo vaihtelee väestöissä ja etnisissä ryhmissä riippuen dieetin koostumuksesta, geneettisistä ja lukuisista muista tekijöistä. Lisäksi on tehty havainto, etä runsashedelmäisen vihannespitoisen ja maksatuotteita sisältävän dieetin luonnollinen elintarvikeperäinen folaatti omaa 80%:n biologisen saatavuuden verrattuna foolihappolisään.

• Food folates (FPG) must be hydrolysed by brush border folate conjugase to monoglutamates (FMG) prior to absorption in the upper part of the small intestine. The degree of absorptioon varies from one food to another and depends on the chemical form of vitamin and the presence of absorption inhibitors or enhacers in the meal. Another important factor is the food matrix in which the folate is entrapped.
   It is not possible to predict the overall bioavailability of folates from the composition of a diet, and there are few studies on absorption of food folate from composite meals.  
  Bioavailability of folates has traditionally been estimated to be approximately 50%, but this level should only be considered a rough estimate. The value differs among populations and ethnic groups depending on the dietary composition, genetics, and a variety of other factors. Furthermore, natural food folate from a diet rich in fruit, vegetables, and liver products was estimated to have a bioavailability of 80% compared to supplemental folic-acid.

On vain hyvin vähän saatavilla olevaa tietoainesta hyvin kontrolloiduista interventiokokeista, joissa olisi käytetty luonnostaan runsasfolaattisia dieettejä tai foolihapolla (FA) rikastettuja elintarvikkeita. Kun on tehty interventiota foolihapolla (FA) rikastetulla leivällä tai aamumuroilla tai luonnollista folaattia (FPG) runsaasti sisältävillä aterioilla,  on tuloksena ollut folaattistatuksen merkitsijöiden kohentumista.

Interventiokokeet synteettisin folaattityhdistein ovat osoittaneet, että luonnon folaattimuoto 5-CH3-THF on ollut samalla tavalla tehokas ellei ihan tehokkaampikin folaattistatuksen kohentajana kuin tavallisesti käytetty rikastaja, synteettinen foolihappo (FA).

NHANES- tutkimuksen kohortissa vihreiden vihannesten käyttö (ennen mandatorista foolihapporikastamista) assosioitui korkeampiin seerumin folaattitasoihin ja todettiin, että tehokas strategia ravitsemuksellisen riittävyyden lisäämiseksi väestössä oli hedelmien ja vihannesten käytön edistäminen.

Ei ole koossa riittäviä tietoja eri muotoisten luonnollisten folaattien biologisen saatavuuden keskinäisestä vertailusta tai arvioidusta biologisesta saatavuudesta eri elintarvikematrikseista tai ateriosita. Yksi tutkimus osoitti, että folaattistatukseltaan normaalit vapaaehtoiset naiset pystyivät pitämään folaattistatuksensa yllä 12-viikon ajan lisäämällä tavalliseen dieettinsä viisi siivua kokojyväleipää. He pystyivt myös kohentamaan folaattistatustaan lisäämällä 125 ug folaattia sisältävän aamupalan, jolloin heidän folaatin kokonaissaantinsa oli 310 ug päivässä, mikä vastaa kyllä suositeltua saantia. Kuitenkaan folaattistatuksessa ei tapahtunut mitään lisäkohenemista 4- viikon ja 8-viikon (jatko)interventiossa lisättäessä 150 ug elintarvikeperäistä folaattia.

Saatavilla olevaan kirjallisuuteen perustaen voidaan tehdä johtopäätös, että pitkäaikaisinterventio joko elintarvikeperäisilla folaateilla tai foolihappolisillä ja foolihapolla rikastetuilla elintarvikkeilla kohentaa folaattistatusta (päivittäisten  vitamiiniannosten  ollessa  400 mikrogrammaan asti).

Kuitenkaan ei ole tarpeeksi näyttöä luonnon folaattien ja synteettisen foolihapon biologisen saatavuuden kvantitatiivisista arvioista, sillä sellaisia  tutkimuksia puuttuu, saatavilla olevassa tiedossa on epäjohdonmukaisuuksia ja kokeellisessa tutkimuksen hahmottelussa voi olla rajoittuneisuuksia (esim. viiteannokset voivat olla soveltumattomia).

• Very few data are available from well-controlled intervention trials with diets naturally rich in folate or with foods fortified with folic acid. Intervetions with folic-acid fortified breads or breakfast cereals, as well as with meals and foods high in natural folate , have resulted in improvement of folate status indicators.
• In intervention trials with synthetic folate compounds, the natural folate from 5- methyl- tetrahydrofolate was shown to be similarly effective or even more effective than the common fortificant folic acid in improving folate status.
• Consumption of leafy green vegetables in the NHANES cohort ( prior o mandatory fortification) was associated with higher serum folate levels, and promoting the consumption for fruits and vegetables was considered an effective strategy for enhancing nutritional adequacy.
• Not enough data exists comparing the bioavailability of different forms of natural folate with each other or estimating folate bioavailability from different food matrices or meals. One study showed that female volunteers with a normal folate status could maintain their status during a 12- week intervention by adding five slices of wholegrain bread to their habitual diet. The women could also improve their status by adding a breakfast meal containing an additional 125 ug of folate for a total folate intake of about 310 ug /d, and such an intake complied with the recommended intake for folate. However, no additional improvement in folate status was observed during a 4- or 8- w  intervention with and additional 150 ug folate from food.
• Based on the available literature , it can be concluded that long term intervention with folates from natural foods and folic acid from supplements or fortified foods in physiological doses ( up to 400 ug/d) improve folate status.
• However , due to a lack of studies, inconsistencies in the available data, and possible limitations in the experimental design ( e.g. unsuitable reference doses) there is not enough evidence for a quantitative estimations of the bioavailability of natural folates and synthetic folic acid.

5.  Foolihapon merkitys terveyden kannalta

Tämä kappale on uudessa NNR 2012 laitoksessa myös uutta ja käsitellään neljä asiayhteyttä Foolihappo raskausajan, aikusisiän neurologisten ilmiöiden, syövän ja kardiovaskulaaristen tautien kannalta katsottuna.

Raskauden kannalta. 

On vakuuttavaa näyttöä siitä, että äidin folaattistatus ja folaatin saanti on käänteisesti liittynyt neuraaliputken vajavuuksiin (NTD). Cochranekatsauksessa havaittiin johdonmukaisia tuloksia, jotka osoittivat päivittäisen foolihappolisän ehkäisevän neuraaliputken defektejä joko yksinään tai kombinaationa muiden vitamiinien ja mineraalien kanssa vertailukohtana tapaukset placebolla tai ilman interventiota tai sellaisilla mineraalivalmisteilla, joissa ei ollut foolihappoa.

 Kuitenkaan kitalaki-tai huulihalkion, synnynnäisten kardiovaskulalaristen puutosten, spontaaniaborttien tai muiden synnynnäisten vajeiden suhteen ei ollut mitään merkitsevää statistista näyttöä. Siis ei-neuraalisten synnynnäisten puutteiden suhteen  näyttö foolihapon merkityksestä on epätäydellistä.

Lisäksi on raportoitu, että raskaanaolevan naisen matala folaatti tai foolihappolisien riittämätön saanti varhaisraskauden aikana ovat assosioituneet jälkikasvun käytöksellisten ongelmien suurempaan riskiin. Espanjalaislapsilla foolihappolisien käyttö varhaisraskauden aikana on assosioitunut 4-vuotiailla havaittuun parempaan hermostolliseen kehittymiseen, kun on tehty korjauslaskelmat sosiodemografisten ja käytöksellisten tekijöiden suhteen. Puuttuvat foolihappolisät varhaisraskauden ajalta ovat assosioituneet korkeampaan riskiin 18-kuukauden ikäisillä havaittuihin käytöksellisiin ongelmiin. Ruotsalaisilla nuorilla korkeammat folaatin saannit ja alempi homocysteiinistatus ovat assosioituneet parempaan koulumenestykseen ja tämä vaikutus osoittuu johdonmukaiseksi, kun korjauslaskelmat vanhempien koulutuksen ja muiden hämäävien tekijöiden suhteen on tehty.

Aikuisten neurologian kannalta

On todennäköistä näyttöä siitä, että asianmukainen folaatin saanti tai folaattistatus (kuten suositusten mukainen) suojaisi huonolta kognitiiviselta funktiolta ja mahdollisesti joiltakin neurologisilta häiriöiltä, joita iäkkäille tapaa kehittyä. Kuitenkin B12- puutteiset yksilöt saattaisivat olla kognitiivisen huononeman riskissä silloinkin, kun seerumin folaattitasot ovat koholla.

          Health outcomes:

•    Pregnancy outcomes

• There is convincing evidence that maternal folate status and intake is inversely associated with neural tube defects(NTD). A Cochrane Review found consistent results showing prevention of NTD from daily folic acid supplementation (alone or in combination with other vitamins and minerals) compared with no intervention/placebo or to vitamin and mineral supplements without folic acid. However, there was no statistically significant evidence for any effects on prevention of cleft palate, cleft lip, congenital cardiovascular defects, miscarriages, or any other birth defects. With respect to non-neural birth defects, the evidence is incomplete.
• In addition, low maternal folate or inadequate use of folic acid supplements during early pregnancy has been reported to be associated with a higher risk of behavioral problems in the offspring. Use of folic acid supplements during pregnancy was associated with improved neurodevelopment in 4-year-old Spanish children when adjusting for socio- demographic and behavioral factors. The absence of folic acid supplementation in early pregnancy was associated with a higher risk of behavioral problems in the offspring at 18 months of age. In Swedish adolescents, higher folate intake and lower homocysteine status have been associated with improved achievement in school and this effect was consistent after correcting for parenteral education and other confounders.

• Neurological outcomes in adult
• There is probable evidence that an adequate intake or foalte status ( i.e. according to the recommendations) protects against poor cognitive function and potentially against some of the neurological disorders that tend to develop in the elderly.
• However, individuals deficient in vitamin B12 might be at risk for cognitive impairment even when serum folate levels are elevated.

Syöpä

Johtopäätökseksi NNR:n systeemaattisesta katsauksesta tuli, että on oletettavissa  rajallista näyttöä suojavaasta liittymästä suositusten mukaisen ravintofolaatin saannin ( yli 300 ug/pv) ja kolorektaalisen syövän riskin kesken.

 Samaan johdtopäätökseen tultiin WCRF/AICR-raporttissa kolorektaalisesta syövästä ( Colorectal cancer) . Tässä raportissa havaittiin rajallista näyttöä siitäkin, että folaattia sisältävillä ruoilla oli suojavaikutusta haimasyöpää ja ruokatorven syöpää vastaan.

(WCRF, World Cancer Research Fund; 

AICR American Institute of Cancer research) 

Mutta NNR:n systemaattisessa katsauksessa ei kaikenkaikkiaan tunnistettu mitään johtopäätöksiä suovaa folaatin saannin tai folaattistatuksen ja haima-, rakko- ja eturauhassyöpien välisestä assosiaatiosta. Pohjoismaisen NNR:n systemaattisen katsauksen mukaan ravinnon folaattia ja rintasyövän riskiä koskeva kokonaissnäyttö on epäjohdonmukaista eikä useimmissa tutkimuksissa raportoitu mitään merkitsevää assosiaatiota. 

Vaikkakin epidemiologisten tutkimuksien eräs meta-analyysi pääsi samoihin johtopäätöksiin rintasyövän kokonaisriskistä, niin siinä raportoitiin johtopäätöksenä, että asianmukainen folaatin saanti saattaisi suojata rintasyövältä niitä naisia, joiden alkoholin käyttö on kohtalaista tai suurta. Lisäksi malmoläisen dieetti/syöpä- kohorttitutkimuksen mukaan niillä naisilla, joiden folaatin käyttö oli runsasta (korkein väestökvintiili ja folaatin saanti suositusten tasoa) oli postmenopausaalisen rintasyövän riski alempi verrattuna niihin naisiin, joiden folaatin saanti oli alinta väestökvintiiliä (viidesosaa). 

Folaatilla on tärkeä osa sekä normaalin että kasvainsolun proliferaatiossa eli kasvussa. Tätä on demonstroitu eläinkokeilla käyttämällä hyvin suuria foolihappoannoksia, mega-annoksia, mitkä johtivat syövän esiasteissa lisääntyneisiin tuumorimuodostuksiin.

 Koska väestön foolihapon saanti on yleensä korkeampaa alueilla, joilla elinarvikkeiden foolihapolla rikastus on lailla säädettyä verrattuna niihin väestöihin, joiden elitarvikkeita ei rikasteta, herää pohdintaa foolihappolisien ja rikasteiden käytön mahdollisista väestölle haitallisista terveysvaikutuksista. Kuitenkin NNR:n systemaattisessa katsauksessa identifioitiin liian harvoja tutkimuksia foolihappolisistä ja syöpäriskistä, joten näytöt luokiteltiin riittämättömiksi.

Koska folaatin ja metyyliryhmien tarve on suurempi nopeasti kasvavissa soluissa, mahdollinen foolihapon korkeiden annosten tuumoreilta suojaava tai tuumoria stimuloiva vaikutus vaihtelee erityyppisten syöpien kesken. 

Myös kautta epidemiologisten tutkimuksien esiintyvät epäjohdonmukaisuudet ja merkitsemättömät löydöt saattavat riippua muistakin kuin tutkimusdesignin eroista kuten väestöllisistä eroista perusdieetissä, elämäntyylissä ja perinnöllisessä alttiudessa. Esimerkiksi foolihappolisiä ja syövän kokonaisriskiä käsittelevät tuoreet systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit Kiinasta, Norjasta ja USA:sta ovat erikseen antaneet johtopäätökseksi, että ei ole merkitsevää liittymää, rajatapausten lisääntymisriskiä tai merkitsevästi kohonnutta syöpäriskiä.

 Yksi tutkimuksista raportoi myös foolihappolisistä olevan suojaa ihomelanomasyöpää vastaan, mutta eräs toinen näistä raportoi eturauhassyövän lisääntynyttä riskiä.

Useassa tutkimuksessa on selvitelty esim. MTHFR-geenin ja muiden folaattiaineenvaihdunnan avainasemassa olevia entsyymejä koodaavien geenien variaatioita. Eräs meta-analyysi, josta havaittiin tukea folaatin suojavaikutuksesta ruokatorven, haiman ja mahalaukun syöpää vastaan, antoi myös viitteitä useiden syöpien alentuneeseen riskiin liittyvästä geenivariantista MTHFR677TT.

• Cancer

• The NNR systematic review (SR) concluded that there is limited suggestive evidence for a protective association between dietary folate at recommended intake levels ( over 300 ug/d) and risk of colorectal cancer. Similar conclusion are tound in the report by WCRF/AICR regarding colorectal cancer. That report found limited evidence that food containing folate protect agaisnt cncers of the pancreas and oesophagus.
• In contrst, NNR SR identified few studies to draw any conclusions on associations between folate intake or folate status and cancers of pancreas, the bladder, or the prostate. According to the NNR SR, the overall evidence regarding dietary folate and breast cancer risk is inconclusive, and most studies reported no significant associations.
• Although a meta-analysis of epidemiological studies reached similar conclusions regarding overall risk for breast cancer, that report concluded that adequate folate intakes might protect against breast cancer in women with moderate to high alcohol intakes. In addition, women of the Malmö Diet Cancer cohort with high folate intakes (i.e. in the highest quintile of the population and at the recommended level of folate intake) had a lower risk of postmenopausal breast cancer compared to the lowest quintile of folate intake.
• Folate plays an important role in the proliferation of both normal and tumour cells. This has been demonstrated by animal experiments using very high doses (megadoses) of folic acid that resulted in enhancement of tumour formation from pre-cancerogenic stages. Because intake levels are generally higher in populations with mandatory folic acid fortification compared to populations with no fortification, there are concerns that the use of folic acid supplements and fortification might have population-wide adverse health effects. However, the NNR SR identified too few studies regarding folic acid supplementation and cancer risk, and thus the evidence was graded insufficient.
• Because the need for folate and methyl groups) is greater in rapidly growing cells, the potential influence of high folic acid doses on protection from, or stimulation of, tumour formation varies between different types of cancer. Also, inconsistencies and non-significant findings across epidemiological studies might depend not only on differences in study design but also on population differences regarding background diet, lifestyle, and genetic predisposition. For instance, recent SRs and meta-analyses from China, Norway, and the US regarding folic acid supplementation and risk of total cancer separately concluded that there is no significant association, a borderline increased risk, or a significantly increased cancer risk. One of these studies also reported protection of folic acid supplementation against melanoma skin cancer, but another reported an increased risk of prostate cancer.
• Many studies have examined variations in the genes coding for enxymes of key importance for the metabolism of folate such as MTHFR. A meta-analysis that found support for folate in protecting against cancers of the oesophagus, pancreas and stomach also indicated that the MTHFR677TT genetic variant was linked to reduced risk for several cancers.

Sydänverisuonitaudit

Riittävä folaatin saanti (kuten suositusten mukainen) on osoittautunut olevan käänteisesti liittynyt sekä vaikeisiin että subkliinisiin kardiovaskulaarisen taudin aiheuttamiin seuraamuksiin. Kohonneet veren homokysteiinin (Hcy) pitoisuudet ovat liittyneet sydän-ja verisuonitautien lisääntyneeseen riskiin. Lievää homokysteiiniverisyyttä voi aiheutua, jos matala folaatin saanti kombionoituu homokysteiinin aineenvaihdunnallisen kierron katkeamiseen.

Jos geenissä MTHFR on lieväasteinen mutaatio, sen koodaama entsyymi on epävakaampaa ja aktiviteetiltaan matalampi: Useat tutkimukset osoittavat, että folaattistatuksen ollessa matala , on homokysteiini koholla epätavallisemmassa homozygoottisessa TT-genotyyypissä verrattuna heterozygoottiseen CT-genotyyppiin tai tavallisempaan homozygoottiseen CC-genotyyppiin.

Jos plasman folaatit ovat saantialueen ylärajoilla, ei näiden kolmen genotyypin kesken ole eroja tai erot ovat aivan vähäisiä.

Pohjoismaiseta väestöä koskevissa tutkimuksissa on väestössä TT-homozygoottisia 5%- 8,4%. Nämä frekvenssit ovat alle aiempien kaukaasialaisista raportoitujen arvojen, jotka ovat olleet keskimäärin 12 %. (vaihteluväli 4,4%- 16%).

Yleisesti ottaen on miehillä korkeampia homokysteiinipitoisuuksia kuin naisilla ja plasman homokysteiinin pitoisuus pyrkii nousemaan iän myötä molemmilla. Ei ymmärretä vielä hyvin, homokysteiinin nousun syytä ja merkitystä, mutta munuaisen toiminnan fysiologinen alenema saattaisi osaksi selittää tämän ikävaikutuksen.

Ei tiedetä varmuudella, miten vaikuttaa tautien ilmenemistiheyteen, kun alennetaan foolihappolisien avulla plasman homocysteiiniä.

Clarke et al tekivät katsauksen, johon perustuen he osoittivat,että foolihappolisillä ( rajoissa 0,8- 5,0 mg päivässä paitsi yhdessä tutkimuksessa 40 mg päivässä) ei viidessä vuodessakaan ollut mitään merkitsevää vaikutusta sydänverisuonitapahtumiin tai kokonaissyöpiin tai mortaliteettiin tutkituissa väestöissä. Clarke työryhmänsä kanssa totesi edelleen eräässä meta-analyysissä, että saatavilla oleva näyttö ei anna tukea B-vitamiinien rutiininomaiselle käytölle sydänverisuonitautien estämiseksi.

• Cardiovascular diseases

• An adequate dietary folate intake (i.e. according to the recommendations) has been shown to be inversely associated with both severe and subclinical cardiovascular disease (CVD) outcomes. Elevated concentrations of homocysteine in the blood have been associated with increased risk of CVD. Mild hyperhomocysteinemia can be caused by a combination of low folate intake and disruption of homocysteine metabolism.
• A common mutation in MTHFR makes the enxyme less stable and thus lowers its activity. Several studies show that if folate status is low, homocysteine is elevated in the less common homozygous TT genotype compared to the heterozygous CT genotype and the more common homozygous CC genotype. If plasma folate is in the upper range of intek, there are littel or no differenca between the three genotypes. The frequency of TT-homozygotes in studies of Nordic population is 5%-8.4%. These frequencies are below earlier reported figures-average about 12 %( range 5.4%- 16%)- in hte Caucasian population. In general, men have higher concentrations of homocysteine than women, and the plasma homocysteine copncentration tends to increase with age in both sexes. The cause and significance of homocysteine increasing with age is not well understood, but the physiological decline in renal function might partly explain this age effect.
• The effects on disese rates of supplementation with folic acid to lower plasma homocysteine levels are uncertain. A review by Clarke and coworkers showed that dietary supplementation with folic acid (doses ranged from 0.8 mg/d to 5.0 mg/d except for one trial in which 40 mg/d was given) had no significant effects within five year on cardiovascular events or on overall cancer or mortality in the populations studied.A meta-analysis by Clarke et aliae further confirmed that available evidence does not support the routine of B-vitamins to prevent CVD.

6. Foolihapon tarve ja suositukset

AIKUISET

LI, alin hyväksytty folaatin saanti 

Aikuisen tarvitsema alin folaatinpuuteanemiaa estävä folaatin määrä on arviolta 50-100 ug päivässä ravinnon folaattia tai 50 ug päivässä absorboitunutta folaattia, mikä on arvioitu parenteraalisesti annetusta tämän suuruisesta määrästä.

Folaatittomalla dieetillä on päivittäiset folaatin menetykset maksavarastoista ja extrahepaattisista kudoksista noin 60 ug/pv. Folaattin kataboliittien päivittäinen eritys on noin 0,3%- 0,8% kehon folaattialtaasta. Intaktin folaatin eritys virtsaan on 1%n ja 5%:n välillä nautitusta folaatista, mutta eritys nousee jos folaatin saanti on suurehkoa. Hyvinravitut henkilöt erittävät virtsaan 5- 40 ug päivässä ja menetykset enterohepaattisesta kierrosta ovat samanlaisia. Näihin kriteereihin perustuen on asetettu aikuisten alimman hyväksytyn folaatinsaannin (LI) rajaksi 100 ug päivässä.

AR ja RI, folaatin  keskimääräiset tarpeet ja suositellut saannit

Keskimääräiset tarpeet (AR) ja suositellut saannit (RI) perustetaan monien merkitsijöiden kombinaatioon, jotka heijastavat folaattistatusta, näihin sisällytetään seerumin tai plasman folaatti (S-folaatti, P-folaatti), erytrosyytin folaatti ja seerumin tai plasman homocysteiini (S-Hcy, P-Hcy). Seerumin  folaattipitoisuudet alle 6.8 nmol/L ja vastavaastija  erytrosyyttien  folaattipitoisuudet  alle 317 nmol/ L katsotaan mataliksi arvoiksi.

 

Totaalia plasman homocysteiinipitoisuutta (P-Hcy tot.) pidetään folaattistatuksen funktionaalisena indeksinä, koska folaatin puute on yksi hyperhomocysteinemian lukuisista syistä. Ei ole mitään yhteissopimusta siitä, mitkä totaalit plasman homokysteiinipitoisuudet on pidettävä normaaleina tai kohonneina tasoina. 

P-Hcy-viitearvojen ylärajaksi on ehdotettu 12 umol/L.

Tulokset hyvin kontrolloiduista interventiokokeista oikein runsaasti luonnollista folaattia sisältäviltä tai foolihapolla rikastetuista elintarvikkeista tehdyillä dieeteillä ovat osoittaneet, että foolihapon 200 ug - 300 ug päivittäiset saannit ovat assosioituneet riittävään folaattihappostatukseen, kuten erytrosyytin tai plasman folaattipitoisuuksiin, jotka ovat asetettujen rajojen yläpuolella.

Interventiot, joissa käytettiin 120 ug - 400 ug foolihappoa päivässä joko foolihappolisistä tai foolihapolla rikastetuista ruoista 4- 14 viikon jaksoissa, antoivat tulokseksi useiden tai kaikkien foolihappostatuksen merkitsijöiden parantumisia; näissä oli plasman folaatin pitoisuudet, erytrosyytin folaatti ja plasman/seerumin homokysteiini. 

 Kuitenkin tiedetään, että redusoitu 5-metyyli-THF on dominoiva folaattimuoto kiertävässä veressä ja metabolisoitumatonta foolihappoa on havaittavissa veressä vain silloin, jos sitä on saatu ravinnossa noin 400 ug, mutta jos saanti on 150 ug - 200 ug tasoa, metabolisoitumatonta foolihappoa ei ole havaittavissa kiertävässä veressä. Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat kohdistuneet huomiota tähän seikkaan: veressä kiertävän metabolisoitumattoman foolihapon osuuden mahdollisiin terveysvaikutuksiin ihmisessä. (Oma mielipide: tässä voidaan ”limboa” ottamalla päivän foolihappoannos osina. Mutta koska ei tiedetä onko isolla bolus määrällä jokin oma hyötyvaikutus, ei voi tästäkään mitään ohjetta sanoa).

Metabolisessa yksikössä tehtiin aikuisilla miehillä dieettitutkimus kontrolloidulla dieetillä, jossa oli 200 ug folaattia joka päivä 6-8 kuukauden ajan ja tämä folaattimäärä piti yllä normaalit seerumin ja erytrosyytin folaatit.

Naisilla ( 17- 40 vuotiailla) laskettu, keskimäärin 190 ug-200 ug folaattia päivässä sisältävä dieetti riitti pitämään normaaleissa viitearvoissa seerumin ja erytrosyytin folaattipitoisuudet 12 viikontutkimusjaksoajan.

Metabolisessa yksikössä tehty depletio-repletio - tutkimus kymmeneltä naiselta 92 päivän ajalta antoi tulokseksi, että 200 ug folaattiannos päivässä ravintoperäistä folaattia johti erytrosyyttien folaattiptioisuuksiin yli 300 nmol/L ja jos folaatin saanti oli 300 ug päivässä, plasman folaattitasoissa nähtiin vielä pientä nousua.

Havainnointitutkimukset (observaatiotutkimukset), jotka yhdistävät ravintoperäisen saannin ja plasman ja erytrosyyttien folaattitasot eivät ole kovin  tarkkoja mahdollisen saantia aliarvioivan raportoimisen takia ja /tai epätäsmällisten elintarvikoostumusta käsittelevien tietojen takia. Kuitenkin tähän vastavaikuttaa, jos saantiarvioihin ei tehdä korjauslaskua ruoanvalmistuksessa tapahtuvista vitamiinin menetyksista. Näistä varauksista huolimatta ilmeisen terveellä väestöllä observoitu folaatin saanti ja folaattistatus voivat antaa hyödyllistä lisäinformaatiota folaatin tarpeista.

Dieettikartoituksista saadut tulokset viittaavat siihen, että raportoidut keskimääräiset päivittäiset folaatin saannit 270 ug - 316 ug assosioituivat yli 676- 959 nmol/L erytrosyytin folaattipitoisuuksiin. Jos saannit olivat 240 ug - 325 ug päivässä ne assosioituivat plasman folaattitasoihin 11.3 - 14.2 nmol/L.

 Tutkimuksessa, jonka teki Brussaad ja hänen työryhmänsä oli alle 7 nmol/L-tasoisten seerumin folaattipitoisuuksien prevalenssi  6% niillä, joiden keskimääräinen päivittäinen folaatin saanti oli 325 ug ja prevalenssi oli 13% niillä, joiden keksimääräinen päivittäinen folaatin saanti oli 270 ug. ( 7 nmol/L on arvo, joka ilmaisee riittävää folaattistatusta).

Ylläsiteeratut tutkimukset viittaavat siihen, että folaatin noin 300 ug:n päivittäiset saannit ovat riittäviä pitämään hyvin seerumin ja punasolujen folaattipitoisuudet asetetun raja-arvon yläpuolella. 

Pitäen mielessä folaatin saannin mahdollinen aliarvioiminen ja se tosiasia, että ylläsiteeratuista tutkimuksista vain harvassa löytyi yksilöitä, joiden folaatin saanti oli hyvin matala, keskimääräisen tarpeen (AR) on arvioitu olevan 150 ug - 200 ug päivässä ja tämän pitäisi pitää yllä normaaleja veripitoisuuksia.

 Sellaisen folaatin saannin, joka on 300 ug päivässä, pitäisi pystyä pitämään folaattipitoisuuksia hyväksyttyjen raja-arvojen yläpuolella ja toisaalta homokysteiinin arvoja sille hyväksyttyjen rajojen alapuolella. Sentakia aikuisten   folaatin  arvioiduksi keskimääräiseksi tarpeeksi (AR) NNR:ssä on asetettu 200 ug päivää kohti ja folaatin suositelluksi saanniksi (RI) 300 ug/pv.

 

Reproduktiivisessa iässä olevat naiset ovat erityinen haaste, koska on vakuuttavaa näyttöä siitä, että hedelmöitymistä edeltävällä ajalla ja 12 viikkoa sen jälkeisenä aikana saatu riittävä folaattimäärä kykenee estämään sikiön neuraaliputken vikojen (NTD) riskiä.

 Eihän läheskään kaikki raskaudet ole suunniteltuja. Sentakia kaikille fertiilissä iässä oleville naisille on suositeltu folaatin saantia 400 ug päivässä, minkä pitäisi antaa riittävä folaatti naisille, joita suunnittelematon raskaus yllättää. 

Tällä hetkellä useimpien pohjoismaalaisten naisten folaatin saanti ei vastaa suositeltua saantia. Ruotsalaisessa kansallisessa ravintokartoituksessa Riksmaten 2012-2011 alle 20% aikuisesta naisväestöstä käytti ravintosuositusten folaattimääriä

Noin 10% islantilaisista naisista, jotka ovat siinä iässä, että voivat saada lapsia, käyttää folaattia alle AR arvon 200 ug päivässä.

Miesten keskimääräinen päivittäin folaatin saanti on 304 ug päivässä ja naisten keskimääräinen päivittäinen folaatin saanti 248 ug.

 Suomalaisten tutkimusten mukaan reproduktiivisessa iässä olevat suomalaisnaiset käyttävät folaattia 215 - 230 ug päivässä.

Requirement and recommended intake

• Adult
• For minimum dietary requirement to prevent folate deficiency anaemia in adults has been etimated to be 50-100 ug/d or 50 ug/d of absorbed folate as judged from daily parenteral dose of this amount.
• On a virtually folate-free diet, the daily losses from stores in the liver and extrahepatic tissues are about 60 ug/d. The daily excretion of folate catabolites is around 0,3%- 0,8% of the folate body pool. Excretion of intact folate in the urine is between 1% and 5% of the ingested folates, but excretion increases at higher intakes. Wellnourished individuals excrete 5- 40 ug/d in the urine, and the losses from the enterohepatic circulation are similar. Based on these criteria, the lower intake level (LI) of dietary folate for adults is set to 100 ug/d. 
   
  Assessment of average requirements (AR) and recommended intakes (RI) are based on a combination of indicators reflecting folate status including the concentration of serum or plasma folate, erythrocyte folate, and serum or plasma homocysteine. Serum and erythrocyte folate concentrations below 6,8 nmol/L and 317 nmol/L, respectively, are considered low.
• Because deficiency of folate is one of several causes of hyperhomocysteinaemia, the total plasma homocysteine concentration is regarded as a functional index of folate status. There is no consensus with regard to the definition of normal or elevated plasma homocysteuie levels The upper limit of reference range is proposed to be 12 umol/L.
• Results from well-controlled intervention trials with diets naturally rich in folate or with foods fortified with folic acid have shown that intakes of 200-300 ug/d are associated with adequate folate status, i.e. erythrocyte or plasma folate levels above the cut-off values.
• Intervention with 120-400 ug/d supplemental folic acid or folic acid fortified foods over a period of 4 weeks to 14 weeks resulted in improvement of several or all folate status indicators, including the concentrations of plasma folate, erythrocyte folate, and plasma/serum homocystein. However, while reduced 5- methyl-THF is the dominat folate form in circulating blood, unmetabolized folic acid was detected in circulating plasma after ingestion of folic acid doses around 400 ug but not doses of 150-200 ug. No studies regarding the implications of unmetabolised folic acid on human health are available.
• An average dietary intake of 200 ug folate every day for 6-8 months maintained normal levels of serum and erythrocyte folate in adult men staying in metabolic unit and consuming a controlled diet. In a study of women aged 17-40 years , a calculated mean intake of 190-200 ug/d was sufficient to maintain levels within normal reference range of serum and erythrocyte folate concetrations over a period of 12 weeks.
• Results from a depletion-repletion study in 10 women housed in a metabolic unit for 92 days found that a daily intake of 200 ug/d from food folates resulted in erythrocyte folate levels of above 300 nmol/L, and an intake of 300 ug/d resulted in an additional small rise in plasma folate levels.
• Observational studies linking dietary intake and levels of plasma and erythrocyte folate are less precise because of possible underestimation of intake due to misreporting and/or inadequate food composition data. However, this is counteracted if intake estimates are not corrected for losses during cooking. Despite these reservations, observations of intake and folate status in an apparently healthy population can give useful additional information on folate requirements.
• Results form dietary surveys indicate that reported mean or median intakes of folate of 270- 316 ug/d were associated with erythrocyte folate levels above 676- 959 nmol/L.
• Intakes of 240-325 ug/d were associated with plasma folate levels of 11.3-14.2 nmol/L.
• In the study by Brussaard and co-workers, the prevalence of serum folate levels below 7 nmol/L( value incidating adequate folate status), was 6% among those with a mean intake of 325 ug/d and 13% among those with a mean intake of 270 ug/d.
• The above cited studies indicate that intakes around 300 ug/d are sufficient to keep serum and erythrocyte folate levels well above cut-off- values. 
   
• Keeping the possible underestimation of folate in mind and the fact that only a few of the cited studies found individuals with very low intakes, the AR with respect to maintaining normal blood levels is estimated to be 150- 200 ug/d. An intake of 300 ug per day should keep folate concentrations in the blood above accepted cut off values and homocysteine concentration below accepted cut off values.  
  Therefore, the estimated AR for adults in the NNR is set to 200 ug/d and the RI to 300 ug /d. 
   
• Women of reproductive age represent a specific challenge because there is convincing evidence that an adequate supply of folate before and up to 12 weeks after conception reduces the risk of NTD (neural tube defects). However, far from all pregnancies are planned. Therefore, an RI of 400 ug/d for all women of reproductive ages should provid adequate folate supply to women experiencing unplanned pregnancies.
  
  
   Cuurently , most women in the Nordic countries do not meet the RI for folate.
   In the Swedish national survey”Riksmaten” 2010-2011, less than 20% of the adult female populatioon reacheds the RI.
   About 10% of women of childbearing age in Iceland have intakes lower than the AR of 200 ug/d.
  The average daily intake is 304 ug for men and 248 for women. 
  Finnish study report mean folate intakes in women of reproductive ages ranging from 215 ug/d to 230 ug/d. 
  
  
  
  

  RASKAUS JA IMETYS

  Koska folaatin saannin tarpeet lisääntyvät raskaudessa, erityisesti viimeisen kolmaneksen aikana, naiset joutuvat folaattivajeen riskiin, jos folaattivarastot ovat olleet jo ennen raskautta vähäiset. Kun folaatin saanti on riittämätöntä, odottavan äidin seerumin ja erytrosyyttien folaattipitoisuudet vähenevät ja kehittyy megaloblastista anemiaa.
  Caudill et aliae vertailivat naisia sekä raskauden toisessa kolmanneksessa että ei-raskaana olevia heidän ollessaan kontrolloidulla dieetillä ravintoperäisen folaatin + foolihapon suhteen. He tekivät johtopäätöksen, että 450 ug päivässä (mikä vastaa ekvivalenttisesti 600 ug mikrogrammaa pelkästään ravinnosta tulevaa folaattia) oli riittävä pitämään yllä folaattistatuksen raskaana olevalla. Sekä seerumin että erytrosyyttien folaattipitoisuudet olivat korkeat 12 viikon tutkimusajan jälkeen osoittaen, että matalampikin folaattimäärä saattaisi olla riittävä pitämään yllä raskaana olevan naisen folaattistatuksen.
  NNR 2004 suositteli raskaana oleville 500 ug folaattia päivässä. Tämä perustui aiempiin tutkimuksiin, joissa katsottiin 400-500 mikrogramman folaattia päivässä riittävän vastaamaan raskauden aikana nopeasti kasvavista kudoksista tulevia lisääntyneitä tarpeita.
  Koska ei ole mitään uudempia tieteellisiä tietoa, tämä suositus pidetään muuttumattomana NNR 2012:ssa.
  Rintamaidon folaattipitoisuus vaihtelee imetyksen aikana ja on korkeimmillaan 3. ja 6. kuukauden välillä. Smith ja hänen työtoverinsa raportoivat rintamaidon keskimääräiseksi folaattipitoisuudeksi 87 ug /L. Perustaen laskelmat siihen, että päivittäisen rintamaidon määrä on 0,75 L ja folaatin biologinen saatavuus on 50%, dieetin pitäisi sisältää lähes 100 ug lisäfolaattia.
  Tämän takia suositellaan imettäville naisille 500 ug folaattia päivässä ja tämä annos sallii folaattivarastojenkin täyttymisen ennen mahdollista seuraavaa raskautta.
  
  

  Pregnancy and lactation

• Because folate requirements increase during pregnancy, especially in the last trimester, the risk of deficiency in women with low folate stores also increases. When folate intake is inadequate, maternal serum and erythrocyte folate concentrations decrease and megaloblastic anaemia can develop.

• Caudill and collegues compared pregnant (second trimester) and non-pregnant women on controlled intakes of dietary folate plus folic acid and concluded that 450 ug/d (judged to be equivalent to – about 600 ug/d from diet alone) was sufficient to maintain folate status in pregnant women. Both serum and eryhtrocyte folate concentrations were high at the end of the 12-week study indicating that a lower intake might be sufficient to maintain folate status in pregnant women. Both serum and erythrocyte folate concentrations were high at the end of the 12-week study indicating that a lower intake might be sufficient.
• In NNR 2004, the recommended intake during pregnancy was set to 500 ug per day. This was based on previous studies indicating that 400- 500 ug/d is consiodered sufficient to meet the increased requirement from fast growing tissues during pregnancy. Because there are no new scientific data, this recommendation is kept unchanged in NNR 2012.

• The concentration of folate in human milk varies throughout the lactation period and is highest between 3 and 6 months. Smith and coworkers reported the average concentration of folate in human mikt to be 85 ug/L. Based on a daily milk production of 0,75 L and a bioavailability of 50%, the diet should contain approximately 100 ug of extra folate. Lactating women are thus recommended 500 ug/d, and this amount will allow replenishment of stores before a possible new pregnancy.

Vauvat ja muut lapset

NNR 2004-laitoksessa vauvoille suositeltiin 5 mikrogrammaa folaattia painokiloa kohden. Dieetti, jossa oli 3.5- 5.0 ug/ kg piti yllä kasvun, verenmuodostuksen ja kliinisen hyvinvoimisen eräässä 20 vauvan ryhmässä, jossa iät olivat 2-11 kk ja seuranta-aika 6-9 kk. Jos folaatin saanti oli suositusten yläalueella, seerumin ja erytrosyyttien folaattipitoisuudet olivat hieman korkeampia . Koska ei ole tunnistettu mitään uudempaa tietoa lasten folaatintarpeista, niin 1-14 vuotiatten lasten suositukset on pidetty ennallaan NNR 2012-laitoksessa ja ne perustuvat suositukseen 5 ug folaattia painokiloa kohden.

• Infants and children

• In NNR 2004, infants were recommended to consume 5 ug folate per kg body weight. A diet that supplied 3.5-5.0 ug/kg maintained growth, haemopoiesis, and clinical well-being in 20 infants aged 2-11 months over a period of 6-9 months. Slightly higher serum and erythrocyte folate concentrations were found in infants at the upper end of the intake range. Because no new data on the requirements in chidren have been identified, the recommendations for children in the age group 1-14 years are kept unchanged in NNR 2012 and are based on 5 ug folate per kg body weight.

7.  Suosituksien taustalla olevia perusteluja

Systeemaattisten NNR-katsausten mukaan on saatu todennäköistä näyttöä siitä, että riittävä folaatin saanti ja status antavat suojaa heikkoa kognitiivista funktiota vastaan. On rajallista viiteellistä näyttöä joiltain neurologisilta häiriöiltä suojaavasta vaikutuksesta.

Folaatin saannin ja folaattistatuksen on osoitettu myös olevan käänteisesti assosioitunut sydän ja verisuonitautien aiheuttamiin lopputuloksiin. Folaatin saannin ja folaattistatuksen on osoitettu myös olevan käänteisesti assosioitunut paksunsuolen syövän riskiin, mutta löydöt muiden syöpien suhteen eivät ole yhtä selkeitä.

Pitkäaikaisissa interventiokokeissa on osoitettu luonnollisten elintarvikeperäisten folaattien ja foolihappolisien ja foolihapolla rikastettujen ruokien pystyvän kohentamaan foolihappostatusta.

Kuitenkin kvantitatiivisesti arvioivat tiedot erilaisten luonnollisten folaattien ja synteettisen foolihapon biologisesta saatavuudesta ovat niukkoja ja epäjohdonmukaisia. Tämä johtuu osittain kokeellisessa designissa olevista rajoituksista.

Ei ole tullut esiin kuitenkaan mitään sellaista näyttöä systemaattisissa NNR-katsauksisa, mikä olisi tehnyt aiheelliseksi muuttaa nykyisiä folaatin saantisuosituksia: 300 ug folaattia päivässä suositellaan aikuisille naisille ja miehille ja 400 ug folaattia päivässä reproduktiivisessa iässä oleville naisille.

Ei ole mitään julkaistua tietoa siitä, mikä antaisi näytön spesifisesta folaatin saantitasosta, joka tarvittaisiin pitämään yllä optimaalista folaattistatusta. Punnituissa artikkeleissa ei ole myöskään mitään näyttöä siitä, että olisi motivoitua muuttaa mitään muutakaan folaatista annettua ravisemuksellista viitearvoa (DRV)

• Reasoning behind the recommendations

• According to the NNR SR, there is probable evidence that an adequate folate intake or status protects against poor cognitive function and limited-suggestive evidence for a protective effect against some neurological disorders.
• Folate intake and folate status also have been shown to be inversely associated with CVD outcomes. Folate intake from foods and folate status are also inversely associated with the risk for colon cancer, but findings are less clear regarding other cancers.
• Long-term intervention trials with natural food folate and folic acid from supplements and fortified foods improve folate status.
• However, studies and data on quantitative estimation of the bioavailability of various natural folates and synthetic folic acid are sparse and inconsistent. This is partly due to limitations in experimental design.
• No evidence emerged from the NNR SR to prompt a change in the current recommendations of 300 ug folate per day for adult women and men and 400 ug/d for women of reproductive age.
• No published data provide evidence regarding the specific folate intake level required to maintain an optimal folate status. There is also no evidence in the evaluated articles to motivate changing any of the other folate dietary reference values (DRV).

8. Ylin hyväksytty saanti ja toksisuus

Ei ole näyttöä luonnollisista lähteistä peräisin olevan foolihapon suuriin saanteihiin assosioituvista haitallisista terveydellisistä vaikutuksista. Kuitenkin  synteettisen foolihapon ( foolihappolisästä tai rikastuksesta peräisin oleva) suuri saanti voi maskeerata hematologisia oireita, joita B12-vitamiinin puute aiheuttaa. 

SCF on asettanut foolihapon ylimmän hyväksyttävän saannin rajaksi (UL) aikuiselle 1000 ug päivässä . Lapsille ja nuorille on UL asetettu kehonpainon perusteella seuraavasti:

1-3 vuotiaat: UL 200 ug/pv,

4- 6 vuotiaat: UL 300 ug/pv,

7- 10 vuotiaat: UL 400 ug/pv,

11 -14 vuotiaat:UL 600 ug/pv

ja 15 - 17 vuotiaat: UL 800 ug päivässä.

Systemaatisessa NNR-katsauksessa ei löydetty mitään näyttöä, joka tukisi muutoksen tekemistä ylimmän hyväksytyn saannin (UL) suositukseen.

• Upper intake levels (UL) and toxicity

• There is no evidence for adverse health effects associated with high intakes of folates or from natural sources. However, a high intake of folic acid ( either supplement or from fortification) can mask haematological symptoms caused by deficiency of vitamin B12. The Scientific Committee on Food has set the upper level of intake (UL) of folic acid to 1000 ug/d for adults. The UL for children and adolescents is adjusted on the basis of bodyweight and is for children aged 1-3 years, 200 ug/d, for children aged 4- 6 years , 300 ug/d, for children 7- 10 years,400 ug/d,for children 11 -14 years, 600 ug/d and for children 15- 17 years, 800 ug per day. The NNR SR found no evidence to support a change to the UL.

Päivitetty blogiin , suomennettu  2.11. 2017