NNR2012 D-vitamiinin (6) Fysiologia ja aineenvaihdunta

NNR 2012 kirjasta. (6)  D-vitamiinin fysiologia ja aineenvaihdunta

6. Fysiologia ja aineenvaihdunta

6.1.Ihosynteesi

6.2. D-vitamiinin saannin vaikutus seerumin25OHD pitoisuuksiin

6.2.1.Imeytyminen
6.2.2. Luonnolliset lätheet 
6.2.3. Rikastetut elintarvikkeet

6.2.3.  D-vitamiinilisävalmisteet
                 Lapset, nuoret,  aikuiset alle 50 v
                 Aikuiset yli 50 v 

                 Kommentit
6.3. D-vitamiinistatuksen määrääjät
6.4. Aineenvaihdunta

6. Fysiologia ja aineenvaihdunta (Physiology and metabolism)

6.1. Ihosynteesi (Skin synthesis)

Ihon altistus auringonvalolle (IV-B aallonpituuslalue ( 290-315 nm) on välttämätön että tapahtuu 7-hydroksikoelsterolin fotokonversio D3-previtamiiniksi, joka taas muuttuu D3 vitamiiniksi. Tuottuvan D3 vitamiinin määrä riippuu monesta tekijästa: altistuvasta ihonpinnasta, leveysasteesta, i9hon pigmentaatiosta ja iästä. Ihon D3 vitamiinin tuotanto alenee pigmentaatiosta ja iän lisääntymisestä.

• Exposure of the skin to sunlight (th UV-B band with wavelength of 290- 315 nm) is needed for the photo-conversion of 7-hydrocy-cholesterol to pre-vitamin D3, which is then converted to vitamin D3. The amount of vitamin D produced depends on several factors such as exposed skin surface, season, altitude, skin pigmentation, and age. Dermal production of vitamin D3 is reduced by pigmentation of the skin and with increasing age.

Kesäkuukausien aikana ( kesä-heinäkuu) leveyspiirillä 60 astetta pohjoista leveyttä) altistettaessa auringonpaisteelle kasvot, käsivarret ja kädet ( 25 % kehon pinta-alasta) kuudesta kahdeksaan minuutia kaksi tai kolme kertaa viikossa saadaan arviolta 5- 10 mikrogrammaa D3 vitamiinia vastaava määrän, jos henkilöt ovat vaaleapigmenttisiä. Jos on tummapigmenttinen henkilö,. tarvitaan auringonpaistetta kymmenestä viiteentoista minuuttiin päivittäin.

Datta et al. tutkivat tanskalaisilta ( jotka asuivat leveyspiirillä 56 astetta pohjoista leveyttä )auringolle altistamisen vaikutuksia seerumin 25OHD-pitoisuuksiin helmikuusta syyskuuhun Tutkimukset osoittivat, että auringon vaikuttamat muutokset 25OHD pitoisuuksissa saattaisivat alkaa jo varhain huhtikuussa ja piikki tapahtuu varhain elokuussa. Varhaisin jakso merkitsevää lisääntymistä voidaan nähdä toukokuun alussa ( viikkoina 17-19), kun on keskimäärin kahtena päivänä altistettu kehoa auringolle hieman enemmän kuin vain kämmenet ja kasvot. Eräs toinen tutkimus nuorista tanskalaistytöistä ja iäkkäämmistä naisista osoitti aurinkoaltistuksen osuuden 25OHD seerumpitoisuuksissa olevan huomattava molemmissa ryhmissä.

• During the summer months (June-July) at latitudes around 60 degrees N, exposure of the face, rms, and hands( 25 % of body surface) to sunshine for 6-8 minutes 2 or 3 times a week is estimated toprovideamounts equivalent to 5 ug/d to 10 ug/d vitamin D3 in persons with fair skin pigmentation. About 10- 15 minutes perday would be needed for persons with drk pigmentation.
• Datta et al. investigated the effects of sun exposure on serum 25OHD concentrations from February to September in Danisch subjets living at latitude 56 degree N. The results indicated that sun- induced changes in 25OHD concentrations might begin to occur already in early April and then peak by early August. The earliest period with a significant increase was seen at the beginning of May (weeks 17-19) which occured after a mean of 2 days of exposing more than just the hands and face to the sun. Another one-year study among Danish adolescent gilrs and elderly women showed that the contribution from sun exposure to serum 25OHD concentration was considerable for both age groups.

6.2.  D-vitamiinin saannin vaikutus seerumin 25OHD pitoisuuksiin (Effect of intake of vitamin D on serum 25OHD concentration)

6.2.1. Imeytyminen. (Absorption)

NNR SR (Lamberg-Allardt et al. 2013)  sisällytti yhden hyvätasoisen systemaattisen katsauksen, jossa arvioitiin D-vitamiinilisien ja D-vitamiinilla rikastettujen elintarvikkeitten  vaikutusta seerumin 25OHD- pitoisuuksiin (Cranney et al. 2007). Sisällytettiin myös tasoltaan vaatimattomampia tutkimuksia: :yksi systemaattinen katsaus rikastetuista elintarvikkeista ( Black et al. 2012) ja yksisystemaattinen katsaus D-vitamiinilisistä (Cashman et al. 2011a

 Luonnollinen D vitamiini menee kylomikroneihin (CM) ja imeytyy ohutsuolesta imusuonistojärjestelmän kautta. On arvioitu, että noin 80% nautistusta D-vitamiinsita imeytyy tätä tietä (l Holick  1995; van den Bergh 1997). Kokeelliset tutkimukset viittaavat siihen, että kolesterolinkuljettajamolekyyleillä on myös osaa D.vitamiinin otossa (Reboul et al. 2011). 

• The NNR SR included one SR of good quality that evaluated the effect of supplements and foods fortified with vitamin D on serum 25)HD concentrations, one SR of low quality on fortified foods and one SR of low quality on vitamin D supplementation.
• Naturally occurring vitamin D is incorporated into chylomicrons and absorbed in the small intestine through the lymphatic system. It is estimated that about 80 % of ingested vitamin D is absorbed via this route. Experimental studies indicate that cholesterol transporters also play a role in vitamin D uptake.

6.2.2. Luonnolliset lähteet. (Natural sources)

On vain rajallista tietoa luonnonlähteistä tulevan D.vitamiinin kehoonotosta ( van den Bergh 1997).  Ei ole julkaistu yhtään systemaattista katsausta  luonnollisista ravintolähteistä peräisin olevan  ravinnon D-vitamiinin ja seerumin 25OHD- pitoisuuden välisestä suhteesta (Lamberg- Alalredt et al. 2013).

• There are limited data on the uptake of vitamin D from natural sources. No SR has been published on the relationship between dietary vitamin D from natural sources and serum 25OHD concentrations.
  

6.2.2. Rikastetut elintarvikkeet ( Fortified foods)

Cranney et al. ( 2007)  arvioivat systemaattisessa katsauksessaan rikastetuista elintarvikkeista peräisin olevan D-vitamiinin saannin vaikutuksia seerumin 25OHD- pitoisuuksiin.  Katsaukseen sisällytettiin 13 sellaista  koetta rikastetuista elintarvikkeista  ja  seerumissa kiertävistä  25OHD pitoisuuksista, joissa ravinnon  antama D-vitamiinipitoisuus oli tasoja 5 - 25 ug.  Elintarvikkeen rikastus johti merkitseviin nousuihin 25OHD-pitoisuuksissa ja terapiavaikutuksen ollessa 15- 40 nmol/L  rajoissa.

 Kahdesta tutkimuksesta  laskettu  kombinoitu  vaikutus rikastetuista  elintarvikkeista D3-vitamiiniekvivalenttiarvojen ollessa 10-12 ug päivässä, osoitti 16 nmol/L nousua ( 95% CI 12.9- 18.5). Samanlaisia tuloksia saatiin Blackin et al. (2012) systemaattisessa katsauksessa. Siihen sisällytettiin 16 tutkimusta, joissa rikastetut elintarvikkeet antoivat 3 ug- 25 ug D3-vitamiinia päivässä ( keskim. 11 ug), usein kalsiumiin kombinoituna ja havaittu keskimääräinen nousu seerumin 25 OHD-pitoisuuksissa oli 19.4 nmol/L.

Kuitenkin heterogeenisyys oli suurta johtuen annoksen, leveyspiirin ja seerumin  25OHD-arvojen perustason pitoisuuden vaihteluista. Pohjoismaissa on tehty vain   yksi tutkimus missä kantoaineena on  käytetty leipää.

• The effect of intake of vitamin D from fortified foods on serum 25OHD concentration has been evaluated in an SR by Cranney et al. Thirteen trials on food fortification and circulating serum 25OHD concentrations providing 3- 25 ug vitamin D were included. Food fortification resulted in significant increases in serum 25OHD concentration with treatment effet ranging from 15 nmol/L to 40 nmol/L. The combined effect of fortified food from two trials with vitamin D3 doses equivalent to 10-12 ug/d was an increase in serum 25OHD concentration of 16 nmol/L.
  
• Similar results were obtained in the SR by Black et al. This SR included 16 studies in which fortified foods provided 3- 25 ug/d mean 11 ug/d, often in combination with calcium, and the mean observed increased in serum 25OHD concentration was 19.4 nmol/l. However heterogenicity was high due to variation in dose, latitude and baseline serum 25OHD concentration. Only one study, in which bread was used as the carrier, was carried out in Nordic countries. 
  Päivitys 27.4. 2016 
  

6.2.3. D-vitamiinilisät ( Supplements)

• Lapset, nuoret ja aikuiset alle 50 vuotiaat, (Children, adolescents, and adults younger than 50 years of age)
  

Cranneyn et al. (2007) systemaattinen katsaus sisällytti  neljä kliinistä sokkokoetta D-vitamiinin saannin vaikutuksesta seerumin 25OHD pitoisuuksiin lapsilla tai nuorilla. Tutkimukset oli suoritettu Tanskassa, Suomessa, Ranskassa ja Libanonissa. D3-vitamiiniannokset olivat päivittäin 5 - 50 ug tasoa ja hoidon kesto  yhdestä kuukaudesta yli vuoteen. Tulokset osoittivat  seerumin 25OHD pitoisuuksien nousuja: Nousut olvat annokaesta riippuen  8 nmol/L  kun D3-vitamiini annos oli  5 ug/pv Nousu oli 16,5 nmol/L kun D3- vitamiiniannos oli 15 ug päivässä ja nousu oli 60 nmol/L kun D3- vitamiiniannos oli 50 ug päivässä.

• The SR by Cranney et al. Included four randomized controlled trials carried out in denmark, Finland, france and lebanon on the effext of vitamin D intake on serum 25OHD concetrqations in children and adolescents. Doses ranged from 5ug to 50 ug of vitamin D3 daily and were given for durations of one month to over one year. The result showed incrcreases in serum 25OHD concentration ranging from 8 nmol/L with a daily dose of 5 ug of vitamin D3, to 16.5 nmol/L with a daily dose of 15 ug, and to 50 nmol/L with a daily dose of 50 ug.

Cashmanin et al. (2011a) systemaattinen katsaus sisällytti tutkimuksia, joita oli suoritettu tai arvioitu talvikauden aikana pohjoisella leveyspiirillä 49.5 Pohjois-Saksassa.  Sisällytetyt tutkimukset raportoivat suuria eroja annosvasteissa (annokset D3 vitamiinia  5- 20 ug päivässä) Vasteina oli seerumin 25OHD pitoisuuksien laskuja (5- 20 nmol/L (Cashman et al. 2008)  ja nousuja  10- 38 nmol/L ( Ala-Houhala et al. 1988; Barnes et al. 2006; Viljakainen et al. 2009) tai    pitoisuudet olivat  muuttumattomia  (Cashman et alo. 2011b) . Tutkimuskestot vaihtelivat 8 viikosta 56 viikkoon.

• The SR by Cashman et al. Included studies carried out or evaluated in the winter season at latitudes north of 49.5 degrees N (northern Germany). The studies included in the SR reported large differences in response to the doses8 which ranged from 5 ug/d to 20 ug/d). These responses included decreases in serum 25OHD concentrations of 5- 20 nmol/L, increases of 10-38 nmol/L , or no change.The study durations varied from 8 weeks to 56 weeks. 
   
• Aikuiset, 50-vuotiaat ja yli 50  (Adults 50 years or more)
  

Cashmanin et al ( 2011a) systemaattinen katsaus sisällytti kolme tutkimusta  vanhemmista aikuisista ja vanhuksista, jotka saivat  5 - 45 ug D3vitamiinilisää ja tulokset  osoittivat seerumin 25OHD- pitoisuuksien nousua 9- 30 nmol/L.  Vasteet vaihtelivat annoksen   ja  perustason 25OHD- seerumipitoisuuden mukaan vaikutusten ollessa suurempia, jos seerumpitoisuuksien  perustasot olivat matalat. 

Autier et al (2012)   tekivät systemaattisen katsauksen, johon he  sisällyttivät  yli 50 vuotiaita henkilöitä, joille annettiin D-vitamiinilisää.  Annokset vaihtelivat  5- 25 ug päivässä, ollen keskimäärin 20 ug päivässä.(800 IU)   ja tutkimuksen kesto oli 1 - 60 kuukautta, keskimäärin 8.5 kk.  Meta-regressiotutkimukset ilman mukana   seuraavaa kalsiumlisää  osoittivat seerumin 25OHD pitoisuuksissa nousua, joka oli 1.95 nmol/L yhtä vitamiinin mikrogrammaa (1 ug) kohden yhteiskunnassa asuvassa väestössä ( ei laitospotilailla)

• The SR by Cashman et al. Included three studies of older adults and the elderly. Vitamin D3 doses 5- 45 ug /d resulted in increases in serum 25OHD concentrations of 9-30 nmol/L. Responses varied with dose and baseline serum 25OHD concentration, and a greater effect was seen atlower baseline levels. In an SR by Autier et al. , 76 studies were included with subjects over 50 years of age given vitamin D supplementation. Doses ranged from 5 ug/d (200 IU) to 25 ug/d (1000 IU) median 20 ug/d) (800 IU) and the duration was 1 month to 60 monts (median 8.5 months). Meta-regression of studies without concomitant calcium supplementation showed an increase in serum 25OHD concentration of 1.95 nmol/L pr 1 ug vitamin D3 among community dwelling population. 
   
• Kommentit (Comments)
  

Systemaattiset katsaukset osoittavat  melkoista heterogeenisyyttä D-vitamiinilisien vaikutuksissa seerumin 25OHD pitoisuuksiin. Ei ole suoralta kädeltä mitään selitystä, mutta tekijät kuten edeltävä D-vitamiinistatus, hoitomyöntyvyys,  geografinen leveysaste ja vuodenaika saattavat olla osatekijöitä. Grossman et al. (2010) arvioivat  D-vitamiinilisien kantoaineitten  vaikutuksia viidessä tutkimuksessa, jotka osoittivat että  terveillä henkilöillä öljypohjainen  D-vitamiini  tuottaa suurempaa vastetta seerumin  25OHD-pitoisuuteen kuin pulverimuotoinen tai etanolipohjainen D-vitamiini.

• The SRs show substantial heterogeneity for the effects of vitamin D supplementation on serum 25OHD concentrations. There are no straightforward explanation for this, but factors such as prior vitamin D status, compliance, latitude, and season might have played a role. Grossman et al. evaluated the effects of vehicle substances in vitamin D supplements in five studies and found that vitamin D in an oil vehicle produced a greater response in serum 25OHD concentration in healthy subjects than vitamin D in powder form or in an ethanol vehicle.
  

6.3.  D-vitamiinistatuksen määrääjät (Determinants of vitamin D status)

 D-vitamiinistatuksen pääasialliset   ulkoiset määräävät seikat  ovat  saanti ravinnosta ja D-vitamiinilisistä sekä   auringonsaanti, vuodenaika, leveysvyöhyke ja  aurinkomatkat (Andersen et al. 2013). Kulttuuritavat kuten  vaatetus korreloi pääasiassa aurinkoaltistukseen. (Burgaz et al. 2007; MacDonald et al. 2008; Brot et al. 2001; Davies et al. 1999).  Yksilöspesifisiä määrääviä tekijöitä  ovat ihon pigmentoituminen, ikä ja geneettiset tekijät ( Lamberg-Allardt et al. 2013). Seerumin D-vitamiinin 25 OHD raportoitu  puoliintumisaika vaikuttaa olevan 15- 50 päivää.NNR systemaattisessa katsauksessa katsottiin myös assosiaatiota D-vitamiinistatuksen, kehonpainoindeksin BMI ja liikalihavuuden (adipositas) kesken. Pääasiassa poikki-leikkauksellisissa tutkimuksissa  on havaittu käänteistä korrelaatiota BMI:n ja seerumin 25OHD pitoisuuksien kesken, kun taas jotkut vitamiinilisillä tehdyt kokeet ( ei tosin kaikki) osoittivat, että lihavilla ( obesitas) henkilöillä oli vähempi vaste seerumin 25OHD pitoisuuksiin kuin normaalipainoisilla. . Lisäksi painonmenetys johti joidenkin tutkimusten mukaan seerumin 25OHD pitoisuuksien nousuun. NNR systemaattinen katsaus antoi johtopäätöksen saaduista viitteistä, joiden mukaan liikalihavuutta (adipositas) olisi pidettävä seerumin 25OHD pitoisuuksien määräävänä tekijänä, vaikkakin tähän mennessä ei ole näyttöä siitä,,että lihavat (obese) henkilöt tarvitsisivat suurempaa D-vitamiinin saantia kuin normaalipainoiset.Täten vaikka mikään systemaattinen katsaus ei ole kohdistunut juuri tähän aiheeseen,  on joitain viitteitä  siitä, että liikalihavuutta (adipositas) tulisi pitää seerumin  25OHD- pitoisuuksia määrääviin tekijöihin kuuluvana (Sulistyonigrum et al. 2012). Kuitenkaan tämä ei ole viite,  että olisi näyttöä obeesien ( obesitas, rasvatauti) henkilöiden   suuremmasta  D-vitamiinin saannin tarpeesta  kuin mitä  normaalipainoisten tarve on.

• Major external determinants of vitamin D status are intake from foods and supplements and sun exposure (including season, latitude, and travels to sunny climates). Cultural habits such as clothing are mainly related to sun exposure. Subject- specific determinants are skin pigmentation, age, and genetic factors. The reported data on the disappearance of 25OHD in the serum suggests a half life of about 15 days to 50 days.
• The association between vitamin D status and BMI and adiposity was reviewed in the NNR SR. In mainly cross-sectional studies, an inverse association was found between BMI and serum 25OHD, while some- but not all- supplementation studies showed a lower response in serum 25OHD concentration in obese persons than in normal weight subjects. Moreover, weight loss led to an increase in serum 25OHD concentrations in some studies. The NNR SR concluded that there are some indications that adiposity should be considered a determinant of serum 25OHD concentrations, although so far there is evidence that higher intakes are needed in obese persons than in those with norml weight.

6.4. Aineenvaihdunta ( Metabolism)

Maksa ottaa  nopeasti  talteen ihon muodostamaa D3-vitamiinia tai suolesta  imeytynyttä ja suolessa hydroksyloitunutta 25- hydroksivitamiiniD:tä  (25OHD).  Tätä metaboliittia kuljetetaan plasmassa sitoutuneena Gc- proteiiniin. ( Se on   D-vitamiinia sitova proteiini, joka tunnetaan myös ryhmäspesifisenä proteiinina Gc).

25- OH- D konvertoituu edelleen 1,25-dihydroksivitamiini D:ksi munuaisissa (Kalsitrioli ) Tämä on kalsiumia säätelevä hormoni, joka tulee aktiiviksi, kun  se on sitoutunut erääseen tumareseptoriin (NR, nuclear receptor, joka on vitamiini D reseptori,  VDR).

Yhdessä lisäkilrauhashormonin eli paratyreoideahormonin (PTH) ja kalsitoniinin kanssa   kalsitrioli ( 1,25-dihydroksi-vitamiini D) varmistaa kalsiumin ja fosfaatin plasmapitoisuudet, joita pysytetään tiukoissa rajoissa.

Kalsitriolin päätoiminta on stimuloida kalsiumin imeytymistä suolesta. Keskinäisessä vuorovaikutuksesaa ja  yhteistyössä parathyreoidea hormonin (PTH)  kanssa se myös  stimuloi kalsiumin vapautumista luustosta, jolloin  plasman kalsiumkonsentraatio lisääntyy.

D-vitamiini on välttämätön luuston normaalille mineralisoitumiselle avustamalla veren ja solunulkoisen nesteen kalsiumin ja fosfaatin normaalipitoisuuksien ylläpidossa.  D-vitamiinin puute johtaa mineralisoitumishäiriöihin,  jolloin lapsille kehittyy riisitautia ja aikuisille osteomalasiaa (luustonpehmenemistä) . Lukuisissa kudoksissa esiintyy D-vitamiinireseptoria (VDR)  ja  epidemiologiset sekä kokeelliset tiedot viittaavakin siihen, että  yllämainittujen  funktioidensa lisäksi D-vitamiinilla saattaa olla osuutta syövässä, autoimmuunitaudeissa, infektioissa ja lihasvoimassa.

• The liver rapidly takes up vitamin D3 formed in the skin or absorbed from the gut where it is hydroxylated to 25OHD. This metabolite is transported in plasma bound to the vitamin D binding protein (also known as the group-specific protein, Gc).
• 25OHD is further converted into 1.25-dihydroxyvitamin D calcitriol in the kidneys. This is a calcium-regulating hormone that becomes active after binding to a nuclear vitamin D receptor (VDR). Together with parathyroid hormone (PTH) and calcitonin, 1.25-dihydroxyvitamin D ensures that the concentration of calcium and phosphate in the plasma is maintained within narrow limits. Its main function is to stimulatethe absorption of calcium from the intestine. In concert with parathyroid hormone, it also stimulateds release of calcium from bone thereby increasing the concentration of calcium in the plasma. By contributing to the maintenance of normal concentrations of calcium (and phosphate) in the blood and the extracellular fluid, vitamin D is essential for normal mineralisation of the skeleton.
• Deficiency of vitamin D results in defective mineralisation leading to the development of rickets in children and osteomalacia in adults. The presence of vitamin D receptors in a number of tissues as well as epidemiological and experimental data indicate that vitamin D might play a role in cancer, autoimmune diseases, infections and muscle strength in addition to the function mentioned above.

•