NNR 2012 PYRIDOKSIINI Vitamiini B6

NNR 2012 PYRIDOKSIINI, B6 vitamiini

Päivitys kirjasta NNR 2012 kpl 22. Sivut 423-434. ISBN 978-92-893-2670-4.

Sisältö

1. Pyridoksiinin suositukset (Recommendations)

2. Johdanto, (Introduction)

3. Ravintolähteet ja saanti, (Dietary sources and intake)

4. Fysiologia ja aineenvaihdunta, (Physiology and metabolism)

5. Puute, (Deficiency)

6. Terveysvaikutukset, (Health effects)

6.1. CVD

6.2. Cancer, Colorectal cancer, Other cancers

6.3. Cognitive function

6.4. Other health effects

7. Tarve ja saantisuositus, (Requirement and recommended intake)

8. Suositusten perustelu, (Reasoning behind the recommendation)

9. Suurin hyväksyttävä saanti ja toksisuus, (Upper intake levels and toxicity)

1. Pyridoksiinin suositukset, (Recommendations)

Naiset, (Women):

Saantisuositus ( Recommended daily intake, RI) 1.2 mg

Keskimääräinen tarve (Average requirement, AR): 1.0 mg

Alin hyväksyttävä saanti (Lower intake level, LI) 0.8 mg.

Ylin hyväksyttävä saanti, (Upper intake level,UL) 25 mg.

Miehet, (Men):

Saantisuositus ( Recommended daily intake, RI) 1.5 mg

Keskimääräinen tarve (Average requirement, AR): 1.3mg

Alin hyväksyttävä saanti (Lower intake level, LI) 1.0mg.

Ylin hyväksyttävä saanti, (Upper intake level, UL) 25 mg.

mg.

Lapset, (Children):

2-5 vuotiaat: Saantisuositus(RI) 0.7 mg

6-9 vuotiaat: Saantisuositus (RI) 1.0 mg/vrk.

Tytöt, 10-13 vuotiaat: Saantisuositus (RI) 1.1 mg/vrk.

Pojat, 10-13 vuotiaat: Saantisuositus (RI) 1.3 mg/vrk.

2. Johdanto, (Introduction)

B6- VITAMIINI on yleisnimitys pyridoksiini-, pyridoksaali- ja pyridoksamiini- molekyyleille.. Pyridoksaalifosfaatti (PLP) ja pyridoksamiinifosfaatti toimivat koentsyymeinä pääasiassa aminohappojen aineenvaihdunnan lukuisille entsyymeille. Biologisesti kaikkein aktiivin näistä muodosita on PLP ja se toimii koentsyyminä glykogeenifosforylaasille.

• Vitamin B6 is the common term for pyridoxine, pyridoxal, and pyridoxamine. Pyridoxal phosphate (PLP) and pyrdidoxamine phosphate function as coenzymes for a number of enzymes that mainly participate in amino acid metabolism. PLP isregarded as the most biologically active form and is a co-enzyme for glycogen phosphorylase.

3. Ravintolähteet ja saanti, (Dietary sources and intake)

Tärkeät B6- lähteet ovat kala, sisälmysravinto, liha ja perunat sekä joissain maissa myös rikastetut jauhot ja leipä. Pohjoismaissa tavallisesta ravinnosta saadaan ravintotiheytenä ilmoittaen keskimäärin 1.5 - 2.3 mg / 10 MJ. Pohjoismaisen väestön B6-vitamiinistatuksesta on rajoitettua tietoa. Iäkkäiltä suoritettujen tutkimusten mukaan status on keskimäärin hyvä, mutta noin 30 % 80-vuotiaista tanskalaisista omaa plasman PLP-pitoisuuksia alle 20 nmol/L. Tämä viittaa saantivajeeseen, vaikka on raportoitu hyväksyttäviä ravinnonsaanteja.

• Important sources of vitamin B6 are fish, meat, offal, potatoes, and milk and dairy products. The average content in the Nordic diet is 1.6- 2.5 mg/10 MJ ( See Chapter on dietary intakes in Nordic Countries). There is limited information on vitamin B6 status in Nordic populations. Studies on the elderly show good status on average, but up to 30 % of 80-year-old Danes had plasma PLP levels below 20 nmol/L. This indicates insufficient intake despite an acceptable reported dietary intake.

4. Fysiologia ja aineenvaihdunta, (Physiology and metabolism)

4.1. Imeytyminen,(Absorption)

B6-vitamiinin eri vitameerit imeytyvät suolesta passiivisti. B6-vitamiinin biologinen saatavuus ravinnosta vaihtelee riippuen vitamiinin kemiallisesta muodosta. PLP-pitoisuus nousee kuin pyridoksaalilla ja pyridoksamiinilla 10 % vähemmän kuin pyridoksiinilla. Useimmissa hedelmissä, vihanneksissa ja jyvissä on Pyridoksiinista osa glykosidina, jonka katsotaan olevan huonommin saatavissa kuin ei-glykosidiset muodot. Keskimääräisessä amerikkalaisessa sekaravinnossa arvioidaan olevan pyridoksiini-glukosidiä noin 15% ravinnon B6-vitamiinin kokonaissisällöstä. Amerikkalaisen sekaravinnon B6-vitamiinin biologisen saatavuuden (mitattuna plasman PLP pitoisuuksina ja virtsan pyridoksiinin erityksenä) arvioitiin olevan 71% - 79% syödystä hydrokloridi-muotoisesta pyridoksiinista- tosin tämän tutkimuksen design ei ollut optimaalinen.

• The absorption of the different vitamers takes place via a passive process in the gut. The bioa vailability of vitamin B6 in foods varies and depends on the chemical form of the vitamin. Studies indicate that pyridoxal and pyridoxamine raise the PLP concentration by about 10% less than pyridoxine. In most fruits, vegetables and grains, a portion of the pyridoxine occurs as a glucoside, which is considered to be less bioavailable than other non-glucoside forms. The content of pyridoxine-glucoside om a mixed American diet has been estimated to be about 15%o f the total vitamin B6 content. The bioavailability of vitamin B6 in a mixed American diet (as assessed byplasma PLP levels and urinary pyridoxine excretion) was esimated to be 71%-79% of the ingested pyridoxine ( as hydrochloride), but the design of the study was not optimal.

4.2. Kehon B6 vitamiinivarasto (The body stores)

Kehovaraston on arvioitu olevan noin 1000 umol (170 mg). Tästä 80%-90 % on lihaksissa. B6-vitamiinin aineenvaihdunnallinen vaihtuvuus on jokseenkin nopea: plasman PLP:n puoliintumisaika on 25 - 33 päivää

• The body stores of vitamin B6 have been estimated to be approximatedly 1000 umol(170 mg), of which 80%- 90% is found in the muscles. The turnover of the vitamin is relatively fast with a half life of 25 - 33 days for PLP in plasma.

4.3. Vitamiini B6 status (Vitamin B6 status)

Vitamiini B6 status voidaan mitata useilla biokemiallisilla merkitsijöillä ja niistä on luotettavimpia plasman PLP-pitoisuus (pyridoksaalifosfaatti) PLP-vitameeria on plasman B6- vitamiinin kokonaismäärästä 70%-90%. ja PLP-taso heijastaakin kudosvarastoja ja B6-vitamiinin saantia. PLP-pitoisuuksiin saattasi vaikuttaa ravinnosta riippumattomatkin tekijät kuten ikä, raskaus ja fyysinen harjoitus.

B-6 -vitamiinipuutteen kliinisiä oireita on raportoitu aikuisilla, joiden PLP-pitoisuudet ovat alle 10 nmol/L. Riittävää kudosvarastoa ja entsyymien toiminnallisuutta heijastaviksi on ehdotettu PLP-rasot 20 nmol/L ja 30 nmol/L (nanomoolia litrassa). Saatavilla olevat tutkimukset osoittavat suoraa korrelaatiota B6-vitamiinin saannin ja PLP:n kesken, mutta korrelaatio on epäjohdonmukaisempaa mitatun B6-vitamiinin saannin, PLP:n ja muiden adekvaatin saannin kemiallisten merkitsijöiden kuten virtsan pyridoksiinin erityksen tryptofaanirasituksen jälkeisen U- xanthureenihappoerityksen) kesken.

Proteiinin saanti vaikuttaa B6-vitamiinistatukseen tietyssä määrin. Kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa vakioinen B6-vitamiiniannos aikuisille miehille ja naisille proteiinin saannin ollessa 1.5 painokg päivässä, tuotti PLP-pitoisuuksia, jotka olivat 40% matalampia kuin proteiinin saannin ollessa 0,5 g/painokiloa päivässä. Mutta on myös eräässä toisessa tutkimuksessa PLP-tasot eivät vaihdelleet systemaattisesti proteiinin saannin kanssa.

Iän myötä PLP-tasot laskevat joidenkin tutkimuksien mukaan, mikä johtunee iäkkäämpien kohonneesta B6-vitamiinitarpeesta. Onpa sellainenkin tuore pitkäaikainen 2-5 vuotinen tutkimus olemassa, jossa on havaittu ikääntyneillä eurooppalaisilla hieman nousua PLP-statuksessa vuosien varrella huolimatta ilmeisestä B6-vitamiinin saannin vähenemästä.

Panneman et al. teki sellaisen koejärjestelyn, jossa oli mukana ikääntyneitä ja nuorempia aikuisia ja kaikki saivat samanlaisen määrän B6-vitamiinia kontrolloidussa dieetissä ( 1.5 mg- 1.8 mg päivässä) ja havaitut PLP-tasot olivat ikääntyneillä 30%-40 % alemmat ( 27-32 nmol/L) kuin nuoremmilla (45-47 nmol/L). Näillä B6-vitamiinimäärillä olivat molempien osallistujaryhmien seerumitasot yli 20 nmol/ L. Mitkään muut ( lyhytkestoisemmat) tutkimukset eivät ole pystyneet osoittamaan iän suhteen mitään tuntuvaa eroa B6-vitamiinin aineenvaihdunnassa. Niinpä proteiinin ja B6-vitamiinin saannin välinen suhde pysyy iäkkäillä edelleen hankalana arvioida ja B6-vitamiinin tarpeen vahvistamiseen tieto on epäjohdonmukaisia.

B6-vitamiinistatukseen voi vaikuttaa B2 vitamiini, RIBOFLAVIINI, koska flaviinientsyymit ovat mukana esim. PLP-muodostuksessa. Vakava B2- vitamiinin eli riboflaviinin puute voi sen takia vaikuttaa PLP-pitoisuuksiin.

• Vitamin B-status can be assessed using a variety of biochemical indicators, of which the plasma PLP levels is considered one of the most reliable. PLP makes up 70%-90% of the total vitamin B6 in plasma, and this level reflects both the tissue stores and intake of vitamin B6. PLP-levels might also be affected by factors independent of the dietary supply such as age, pregnancy, and physical exercise.
• The PLP concentrations among adult subjects with clinical symptoms of vitamin B6 deficiency have been reported to be less than 10 nmol/L. PLP levels indicative of adequate tissue stores and enzyme functionality have been suggested to be 20 nmol/L or 30 nmol/L. Available studies show a direct relationship between vitamin B6 intake and PLP, but the data are less consistent with respect to the relationship between measured vitamin B6 intake, PLP, and other biochemical indicators of adequacy such as urinary pyridoxine excretion or xanthurenic acid excretion after a tryptophan load.
• The vitamin B6 status is to a certain extent influenced by the protein intake. In two controlled studies in adult men and women in which a constant vitamin B6 intake was administered, protein intakes of 1,5 g/kg body weight resulted in approximately 40% lower PLP levels than protein intake of 0,5 g/kg. However, in another study the PLP levels did not vary systemically with the protein intake.
• Some studies indicate that the PLP level decreases with age, which would suggest an increased vitamin B6 requirement among elderly subjects. However, some recent longitudinal studies of 2-5 years duration actually foud a weak increase in the PLP status of elderly Europeans, despite observation of an apparent decrease in vitamin B6 intake.
• In a study by Panneman et al. the PLP levels were 30%-40% lower among a group of elderly subjects (27-32 nmol/L) than among young subjects (45- 47 nmol/L) after consuming a controlled diet with similar vitamin B6 content (1.5- 1.8 mg/d). At these intakes of vitamin B6 both young and elderly participants had PLP-levels above 20 nmol/L. However other studies have dailed to detect any major difference in vitamin B6 metabolism due to age, although these were of short duration. Thus, the relationship between protein and vitamin B6 intake in the elderly has so far been difficult to estimate, and the data to establish a vitamin B6 requirement are conflicting.
• The intake of riboflavin might also influence the vitamin B6 status because flavin enzymes are involved in the formation of PLP. Severe riboflavin deficiency might, therefore, affect PLP levels.

4.3. Rikkiaineenvaihdunta (Plasma-Homocysteine level )

B6- vitamiini saattaisi vaikuttaa trans-sulfuraatioteitse plasman homocysteiiniaminohapon pitoisuuteen, ja P-Hcy taas pidetään eräänä koronaaritautien (ristiriitaisena) riskitekijänä. Kuitenkin folaattistatus vaikuttaa vielä enemmän plasman homocysteiiniin.

Kontrolloidussa sokkokokeessaterveillä kesimäärin 70 vuotiailla, joiden PLP-tasot olviat 28-30 nmol/L, kuuden viikon ravintolisä 1.6 mg B-vitamiinia vähensi vain hieman homokysteiinipitoisuuksia folaatin ja riboflaviinin palautuksen jälkeen.

Eräässä nuorten, terveitten aikuisten metabolisessa 30-päivää kestäneessä tutkimuksessa kontrolloidulla B6-rajoitetulla dieetillä (alle 0.05 mg / pv) ei todettu vaikutuksia plasman homocysteiinitasoihin, kuitenkin tasot olivat matala alkujaankin (7umol/L).

 Eräässä tutkimuksessa nähtiin seerumin n-3 EPA ja DHA rasvahappojen pitoisuuksissa jonkin verran laskua, mutta ei ole selvää, johtuiko tämä vaikutus B6-rajoituksesta vai ravinnonsaannin muutoksesta

• Vitamin B6 intake might influence the plasma homocysteine level via the trans-sulphuration pathway, and this has been proposed to be a risk factor for coronary heart disease (CHD). However, Hcy levels are more strongly influenced by folate status. 
•  In a randomised controlled trial (RCT) on healthy elderly subjects (mean age 70 years )with PLP levels of 28-30 nmol/L, six weeks supplementation with 1.6 mg vitamin B6 per day only marginally reduced homocysteine levels after repletion of folate and riboflavin (B2) status.
• Metabolic studies in young, healthy adults using controlled diets with restricted vitamin B6 contents (less than 0.05 mg/d) for 30 days did not influence homocysteine levels, although these levels were already low (7umol/L) at baseline. 
• In another study, serum concentrations of the n-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) decreased somewhat, but whether this effect was due to the vitamin B6 resriction or to changes in dietary intake is not clear. 

5. Puute, (Deficiency) 

Ravintoperäinen B6-puute on harvinaista ja esiintyy kombinoituneena muitten B-ryhmän vitamiinien puutteeseen.Kliinisinä oireina vauvoilla esiintyy epileptistyyppisiä kouristuksia, painon laskua, mahasuolikanavan ongelmia ja anemiaa. Aikuisten kokeellisessa B6-vitamiinin puutteessa tulee esiin psyykkisiä häiriöitä, epänormaalia EEG-käyrää ja kasvojen eri tyyppisiä ihomuutoksia. Aikuisilla on kliinisiä oireita tavattu ainoastaan niukasta saannista ravinnon sisältäessä vain 0.1- 0.2 mg tai vielä niukemmin B6- vitamiinia päivittäin. Riittämätön B6-vitamiinin saanti aiheuttaa myös tiettyjä biokemiallisia häiriöitä kuten xanthureenihapon lisääntynyttä erittymistä virtsaan ja alentunutta punasolujen transaminaasi-entsyymin toimintaa. 

• Dietary deficiency of vitamin B6 is rare and is usually seen in combination with a lack of other B-vitamins. 
• Clinical symptoms seen in infants and children include epileptiform convulsions, weight loss, gastro-intestinal problems, and microcytic anaemia. 
• Experimentally induced deficiency  among adults leads to various  mental disturbances,  abnormal EEGs, and various types pf skin changes in the face. Among adults, clinical symptoms have generally only been seen with diets containing 0.1- 0.2 mg/d or less of vitamin B6. Insufficient intake of vitamin B6 also induces certain biochemical disturbances such as increased excretion of xanthurenic acid in the urine and decreased transaminase activity in the erythrocytes.  
• (Kts. tässä  MuistiMemoryBlogista Kynureenin aineenvaihdunta,  tetrahydrobiopteriini, Sepiapteriinireduktaasi, BH4-BH2, tryptofaani, serotoniini, N-asetylserotoniini, nikotinamidi,  tyrosiinijohdannaiset  dopamiini, NMDR glysiinikohta, Glu2R .Neuroni-glia-integraatioon tulee virhe B6-puutteessa, koska xantureenihappo pääsee neuroniin ja muuten   metabolinen tie on gliassa)

6. Terveysvaikutuksia, (Health effects)

Several clinical and epidemiological studies have been published during the last decade on the relationships between vitamin B6 intake or biomarkers of intake and various health outcomes including cardiovascular disease (CVD), cancer, and cognitive function.

6.1. Sydänverisuonitauti, (CVD)

Matala B6-status on assosioitu matala-asteiseen tulehdukseen ja kardiovaskulaaristen tulosten riskiin. Näihin luetaan sepelvaltimotauti (CAD), sydäninfarkti (MI) ja halvaus. Tulokset monista tuoreista terveen väestön epidemiologisista tutkimuksista ovat olleet epäjohdonmukaisia. Miesten prospektiivinen kohorttitutkimus ei osoittanut mitään liittymää B6-vitamiinin saannin ja aivohalvauksen kesken. Amerikkalaisessa hoitajien terveystutkimuksessa havaittiin käänteinen assosiaatio plasman PLP<.n ja sydäninfarktin kesken, mutta hollantilainen tapauskohtainen tutkimus ei havainnut tällaista assosiaatiota niin miehillä kuin naisillakaan. Alimman viiteneljänneksen PLP-tasot olivat alle 27.9 nmol/L, keskimäärin 16 nmol/L.

Raportoidut B6-vitamiinin saannit vaihtelevat suuresti kirjallisuuden mukaan pääasiassa johtuen ravintolisien käytöstä ja jossain määrin käytetyn ravinnon mittausmetodista. Vaikka raportoidut ravinnonsaannit näyttävät olevan jokseenkin samanlaisia Euroopassa ja USA:ssa useassa USA:n tutkimuksessa kokonaissaannit ovat ravintolisistä johtuen korkeammat. Ravintolisien sisällyttäminen tuo epävarmuuksia tulosten tulkintaan, koska useissa valmisteissa on monenlaisia B-vitamiineja ja muita mikroravinteita. Tulokset sokkokontrollikokeista ravintolisillä käsittävät useita kombinaatioita B6-, B12- ja foolihappovitamiineista tai pelkästä B6-vitamiinista suurin annoksin ja ne ovat olleet enimmäkseen negatiivisia. Tutkittu väki on tavallisesti koostunut henkilöistä, joilla on edeltävä sydäntauti tai he ovat kardiovaskulaarisen taudin korkeassa riskissä. Sellaisista tutkimuksista, joissa on raportoitu perustason B6-vitamiinin saanti tai plasman PLP-tasot, on saatu viitettä korkeasta tai riittävästä B6 vitamiinin saannista (2.5 mg/pv) ja PLP tasot ovat olleet 30 nmol/L- 50 nmol/L.

• Low vitamin B6 status has been associated with low-grade inflammation and risk of cardiovascular outcomes, including coronary artery disease (CAD), myocardial infarction, and stroke. Results from more recent epidemiological studiesi n healthy populations are conflicting. No association between dietary vitamin B6 intake and stroke was found in prospective cohort studies on men. An inverse association between plasma PLP and myocardial infarction was found in the US Nurses Health Study, but no association was found in men or women in a Dutch nested case-control study. PLP levels in the lowest reference quartile of both studies were less tän 27.9 nmol/L with a mean of 16 nmol/L.
  
• Reported intake ranges for vitamin B6 vary considerably in the literature, mainly due to theuse of supplements and, to some extent, to the dietary assessment method used. Although reported intakes from dietary sources seem to be relatively similar in Europe and the US, total intakes in several US studies are higher due to the use of supplemnts. Inclusion of supplements introduces uncertainties in the interpretation of results because most supplements contain a variety of B-vitamins and other micronutrients. Results from RCTs with supplements containing different combinations of large doses of vitamin B6, B12, and folic acid or vitamin B6 alone are mostly negative. Study populations have usually included subjects with prior heart disease or who are at high risk for CVD. Studies in which baseline intakes of vitamin B6 or plasma PLP levels were reported have indicated high or adequate vitamin B6 intakes (2.5 mg/d) and PLP levels (30-50 nmol/L).
  

6.2. Syöpä, (Cancer)

Paksu- ja peräsuolen syöpä, (Colorectal cancer)

Monet tutkimukset ovat selvitelleet liittymää B6-vitamiinin saannin tai statuksen ja paksun-ja peräsuolen syövän riskin kesken. B6-vitamiini osallistuu soluproliferaatioon, oksidatiiviseen stressivasteeseen ja angiogeneesiin. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi yhdeksästä prospektiivisesta tutkimuksesta Euroopasta, USA:sta ja Aasiasta (kohortti- ja tapauskontrollitutkimuksia) osoittavat marginaalista ja ei-merkitsevää riskin alenemaa verrattaessa ääripääsaanteja ( neljänneksiä tai viidenneksiä). Tutkimusten heterogeenisyys oli suurta, mutta yhdessä hollantilaisessa tutkimuksessa näkyi naisten paksunsuolensyövän kohonnut riski korkeimman saannin kategoriassa. Jos tämä tutkimus poistettiin joukosta saatiin riskin alenema 20%. Viidessa tutkimuksessasaatiin relatiiviseki riksiksi 0.79 ( iän suhteen korjattuna) ja 0.85 monimuuttujariskit arvioituna) Seuraavissa kohorttitutkimuksissa USA:sta ja Euroopasta ei ole havaittu käänteistä liittymää vitamiini B6:n saantiin tai löydetyt assosiaatiot eivät ole olleet merkitseviä.

Larsson et al. teki systemaattisen katsauksen, johon kuului neljä tutkimusta. Veren PLP-pitoisuuksien ja paksun-ja peräsuolen syövän kesken vallitsevassa assosiaatiossa havaittiin relatiivisen riskin alenema 48% verrattaessa korkeinta saantikategoriaa ( neljännestä tai viidennestä) matalimpaan kategoriaan. EPIC- kohortista tapaus-kontrollitutkimus osoitti (n= 1365, kontrollit n=2319) riskinalenemaa PLP -pitoisuuksien viidenennesten nosutessa ( riskin alenema yhtä kvintiiliä kohtaan oli 0.89). Kuitenkin keskimääräinen seuranta-aika oli suhteellisen lyhyt, 3.6 vuotta.

USA-lainen sokko-kontrollikoe oli tehty naispuolisilla terveydenhoitoammatilaisilla, joilla oli suuri kardiovaskulaarisen taudin riski. Heille annettiin päivittäisenä ravintolisänä foolihappoa ( 2.5 mg päiovässä), B12-vitamiinia ( 1 mg päivässä) ja B6-vitamiinia (50 mg päivässä). Mutta ei havaittu plasebokontrolliin verrattaessa mitään eroa paksun-ja peräsuolen adenomaan sairastumisessa intervention 9 vuoden aikana.

• Several studies have investigated an association between vitamin B6 intake or status and the risk of colorectal cancer. Vitamin B6 is involved in cell proliferation, oxidative stress response, and angiogenesis. A systematic review (SR) and meta-analysis of nine prospective studies from Europe, the US, and Asia (including both cohort and nested case controlstudues) showed a marginal and non-significant risk reduction when extreme intakes (quartiles or quintiles) were compared. Heterogeneity among the studies was large, but one Dutch study showed an increased risk of colon cancer among women in the highest intake category. Exclusion of this study yielded a pooled risk reduction of 20%. In five studies reporting both age-adjusted and multivariate riks estimates, teh relative risks were 0.79 and 0.85 respectively. Subsequent cohort studies from the US and Europe have either found an inverse association between vitamin B6 intake or found no significant association.
  
• The SR by Larsson et al. included four studies on the association between blood PLP levels and colorectal cancer and reported a pooled relative risk reduction of 48%, when highest intake categories(quartiles or quintiles) were compared to the lowest intake categories. Results from a nested case-control study with the EPICcohort including 1 365 cases and 2319 controls showed a risk eduction with increasing quintiles of PLP concentrations. However, the mean follow-up time was relatively short at 3.6 years. An RCT from the US in which female health professionals with high risk of CVD were given a daily supplement with folic acid (2.5 mg /d), vitamin B12 (1 mg/d), and vitamin B6 (50 mg/d) did not find any difference compared to placebo in colorectal adenoma incidence during 9 years of intervention.
  

6.3 . Muita syöpiä, (Other cancers)

Tulokset tuoreista prospektiivisesta tutkimuksista eivät tue liittymää B6-vitamiinin saannin tai statuksen ja rintasyövän, endometriumsyövän, prostatasyövän tai haimasyövän kesken. Tulokset EPIC-tutkimukseen sisältyneestä tapauskontrolitutkimuksesta antoi havainnon mahalaukun adenokarsinoman alentuneesta riskistä ( riskin alenema neljännestä kohden 0.78) , kun plasman B6-vitamiinin merkitsijät nousivat (Plasman PLP, pyridoksaali ja 4-pyridoksihappo). PLP-assosiaatio yksistään ei ollut merkitsevä.

• Results from recent prospectiva studies do not support an association btween vitamin B6 intake or status and breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, or pancreatic cancer. Results from a nested case-control study within the EPIC study found a reduced risk of gastric adenocarcinoma (RR per quartile =0.78) with increasing levels of the vitamin B6 plasma markers (plasma PLP, pyridoxal, and 4-pyridoxic acid). The association with PLP alone was not significant.
  

6.3. Kognitiivinen funktio, (Cognitive function)

Cochrane-katsaus tunnisti vain kaksi sokkokontrollikoetta, joissa tutkittiin liittymää B6-vitamiinin ja kognitiivisen huononeman tai dementian kesken. Tutkimukset tehtiin vain terveiltä iäkkäämmiltä miehiltä ja naisilta. Asiantuntijat eivät havainnet mitään näyttöä lyhytaikaisen B6-vitamiinilisän käytön hyödystä kognition tai mielialan kohentamisessa. Samaa johtopäätöstä tukee prospektiiviset kohorttitutkimukset, joissa ei havaittu statistisesti merkitsevää liittymää dementiariskin tai AD-taudin ja B6 -vitamiinin ja lisien kokonaissaannin kesken tai kognitiivisten funktioiden ja plasman PLP-pitoisuuksien kesken. Vain yhdessa tutkimuksessa nähtiin korkeampien plasman PLP-arvojen korreloivan parempaan kognitiiviseen suorituskykyyn (muisti). Tällähektellä kutienkaan ei ole mitään näyttöä kognitiivisen funktion ja B6-vitamiinin välisestä liittymästä.

(Ps. Katso MuistiMemory blogi: Kynureenin(KYN) aineenvaihduntatie ja B6, Xanthureenihappo XA ja Glu2R. Neuroprotektiivinen kynureenihappo (KYNA) ja NMDR- rseptorin Glysiinikohta)

• A Cochrane review identified only two RCTs investigating the association between vitamin B6 and cognitive impairment or dementia, and these studies were only among healthy elderly men and women. The authors found no evidence for any short term benefit from vitamin B6 supplementation in improving cognitive functions or mood. This conclusion is supported by prospective cohort studies that found no statistically significant associations between risk of dementia or Alzheimer´s disease and total intake of dietary vitamin B6 and supplements or between cognitive function and plasma PLP. Only one study found higher plasma PLP to be related to better cognitive performance (memory). Thus, at present there is no evidence for an association between cognitive function and vitamin B6.

6.4. Muita terveysvaikutuksia, (Other health effects)

On joitain havintoje, jotka viittaavat B6-vitamiinin rooliin diabeteksessa. Amerikkalainen sokkokontrollitutkimus naispuolisilta terveydenhoitoammatilaisilta, (joiden CVD riski oli suuri, ja päivittäinen supplementti oli foolihappoa 2.5 mg, B12 vitramiinia 1 mg ja B6-vitamiinia 50 mg) – ei osoittanut mitään eroa tyypin 2 diabetekseen sairastumisessa verrattaessa plaseboon 7.3 vuoden interventiossa. Kuitenkin perustason B6-vitamiinin saanti oli myös korkea, noin 5 mg päivässä.

• There are some observations implying a role for vitamin B6 in diabetes. An RCT from the US in which female health professionals with high risk of CVD were given a daily supplement with folic acid( 2.5 mg/d), vitamin B12 (1 mg/d), and vitamin B6 (50 mg/d) did not find any difference in type-2 diabetes incidence compared to placebo during 7.3 years of intervention. However, the reported baseline mean intake of vitamin B6 was high about 5 mg/d.
  

7. Tarve ja suositeltu saanti, (Requirement and recommended intake)

Vauvoilla on havaittu kramppeja (convulsiones), jos ne saavat syöttökaavassaan vain 0.06 mg B6-vitamiinia litrassa. Aikuisilla ei ole todettu kliinisiä puutosoireita yli 0.5 mg B6-vitamiinin päiväsaannilla. Saatavilla olevien kontrolloitujen tutkimusten mukaan PLP-pitoisuudet korreloivat  proteiinin saantiin niin miehillä kuin naisilla, mutta vaikutus lie jokseenkin rajoittunut  tavanomaiseen proteiininsaantialueeseen 1.0- 1.5 grammaa painokiloa kohden päivässä, mikä on Pohjoismaissa tavallista.

Tulokset epidemiologisista tutkimuksista viittaavat, että B6-vitamiinistatus saattaisi korreloida tiettyihin syöpiin, erityisesti paksu- ja peräsuolen syöpiin, mutta assosiaatiosta raportoituun ravintoperäiseen saantiin ei niinkään saa vedettyä johtopäätöksiä. Sokkokontrollikokeet ovat osoittaneet, että ravintolisät, suuret B6-vitamiini annokset mukaan lukien, eivät johdonmukaisesti alenna kardiovaskulaaritautien lopputuloksien tai kolorektaaliadenoomien esiintymistä. Raportoidut saannit ja perustason PLP-pitoisuudet ovat vaihdelleet huomattavasti tutkimusten kesken ja se rajoittaa tulosten tulkintaa. 

NNR 2004-laitoksessa aikuisten miesten ja naisten arvioitu keskimääräinen B6-vitamiinin tarve asetettiin lukemaan 0.013 mg /g ravintoproteiinia. Tämä arvo perustettiin vitamiinin poisto- ja palautus-tutkimuksiin, joissa B6-vitamiinin (pyridoksiinin) saanti oli kontrolloitua ja jotka viittasivat saavutettavan yli 20 nmol/L plasman PLP-pitoisuuksia 0.6 mg- 1.0 mg pyridoksiinin saannilla tai noin 0.01 mg /g - pitoisen ravintoproteiinin saannilla. 

B6-vitamiinin saantisuositus (RI) pidetään ennallaan: 0.015 mg/g proteiinia päivässä. Kuitenkaan dieettejä suunniteltaessa B6-vitamiinin päivittäisen saannin ei pitäisi alittaa yhtä milligrammaa (1 mg/d). Suositellun saannin arvot eri sukupuolille ja ikäryhmille 60 ikävuoteen asti lasketaan perustaen viitearvot energiansaantiin ja oletukseen, että  ravintoproteiini antaa 15E%. Iäkkäämmille ryhmille suositeltu saanti lasketaan olettamalla proteiinisisällöstä saatavan 18 E%. 

Raskaana olevilla naisilla B6-vitamiinin perustarve lisääntyy, varsinkin viimeisen raskauskolmanneksen aikana kattaen sikiön kehityksen aiheuttaman lisätarpeen. Imettävälle naiselle on B6-vitamiinilisä välttämätön kattamaan rintamaidon muodostukseen menevän B6-vitamiin aiheuttama lisätarve. Olettaen energiantarpeen lisääntyneen kahden viimeisen raskauskolmanneksen ja imetyksen aikana suositellaan raskaana olevaa käyttämään 0.2 mg B6-vitamiinilisää päivittäin ja imetyksen aikana B6 - vitamiinilisää 0.3 mg / pv. Vaikka tiedot osoittavat plasman PLP-tasojen laskevan raskauden aikana, tieto on riittämätöntä tukemaan suurempia B6-vitamiinin saanteja.

Vauvoille ja isommille lapsille saannin viitearvot perustuvat samaan kuin aikuisilla, koska puuttuu tieteellistä tietoa muun ehdottamiseksi. 

Alin hyväksyttävä B6-vitamiinin saantitaso (Lower level of intake, LI) on asetetaan aikuisilla lukemaan 0.01 mg /g proteiinia. Kuitenkin tieteellinen perusta tälle arvolle on heikko.

Aiemmissa tutkimuksissa havaittiin suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteitten suuren määrän vaikuttavan biokemiallisesti B6-vitamiinistatukseen joillakin naisilla, esimerkiksi lisäämällä xantureenihapon (XA) erittymistä virtsaan tryptofaanirasitukseen jälkeen. Tämän vaikutuksen kliininen relevanssi on epävarmaa, kuitenkaan tätä havaintoa ei ole laskettu joukkoon, kun on asetettu viitearvoja. ( Kommenttini: xantureenihapon muodostuminen  tryptofaanin kynureeni-tien  metaboliassa  heijastaa B6-vitamiinivaikutuksen puutetta) 

 

Eräitten epidemiologisten tutkimusten mukaan on viitettä assosiaatiosta matalan B6-vitamiinistatuksen ja /tai B6-vitamiinin saannin ja kardiovaskulaarisen taudin ja joidenkin syöpien ( erityisesti paksu-ja peräsuolen syövän) kohonneen riskin kesken. Kuitenkaan kontrolloidut sokkokokeet korkein annoksin (50 mg/ pv) eivät ole osoittaneet mitään suurempaa suojaa näitä tauteja kohtaan. Nykyiset tiedot katsotaan riittämättömiksi viitearvojen perustaksi.

• In infants, symptoms such as convulsions have been seen with the consumption of formula containing vitamin B6 at a concentration of 0.06 mg/L.
  
• Among adults, clinical symptoms of deficiency have not been observed at intakes above 0.5 mg/d. The available controlled studies suggest that PLP levels are related to the level of protein intake in both men and women. But the effect is estimated to be rather limited within the usual range of protein intakes (1.0- 1.5 g/kg body weight) seen in Nordic countries.
  
• Results from epidemiological studies indicate that vitamin B6 status might be related to certain cancers, especially colorectal cancers, but associations with reported dietary intakes are less conclusive. RCTs have shown that supplements including high doses of vitamin B6 do not consistently reduce the incidence of CVD outcomes or colorectal adenomas. Reported intakes and plasma PLP levels at baseline have varied considerably between studies, and this limits the interpretation of their results.
  
• In NNR 2004 the estimated average requirement (AR) of vitamin B6 for adult men and women was set at 0.013 mg/g dietary protein. This value was based on the results from depletion-repletion studies with controlled intakes of vitamin B6 (expressed as free pyridoxine) that indicated that PLP levels above 20 nmol/L could be reached at intakes of 0.6- 1.0 mg/d or around 0.01 mg/g dietary protein .
  

• The recommended daily intake (RI) is maintained at 0.015 mg/g protein. However, when planning diets the daily intake of vitamin B6 should not be lower than 1 mg /d. The values for the RIs for each sex and age group , up to 60 years of age, are calculated based on the reference value for energy intake and the assumption that the protein content of the diet provides 15 E%. For older age groups, RIs are calculated assuming a protein content of 18 E%
  
• The basic requirement for vitamin B6 is increased for pregnant women, especially during the last trimester, to cover the extra needs of the foetus. The lactating women, an increased intake is necessary to cover the needs for vitamin B6 in breast milk. Assuming an increased energy requirement during the last two trimesters of pregnancy and during lactation, an additional intake of 0.2 mg/d and 0.3 mg/d, respectively, is recommended. Although there are data indicating that plasma PLP levels decrease throughout pregnancy, there are insufficient data to support higher intakes.
  
• For infants and older children, the reference intakes are based on the same value as for adults due to a lack of scientific data to suggest otherwise
  
• The lower intake level (LI) for adults is set to 0.01 mg/g protein. However, the scientific basis for this LI is weak.
  
• In earlier studies, consumption of high-dose oral contraceptives was found to influence biochemical vitamin B6 status in some women due, for example, to increased excretion of xanthurenic acid (XA) after tryptophan load. The clinical relevance of this effect is uncertain, however, and this observation has not been included when setting the reference values.
  
• Some epidemiological studies have suggested an association between low vitamin B6 status and/or intake and increased risk of CVD and some cancers, especially colorectal cancers. However, most RCTs using supplements with high doses (50 mg/d) have not shown any major protection against these diseases. The available data are considered insufficient as a basis for setting reference values.
  

8. Suositusten perustelu, (Reasoning behind the recommendations)

NNR 2004-laitoksessa suositukset perustettiin depletio-repletio tutkimuksiin ( B6 vitamiinin poisto ja palautustutkimuksiin) aikuisilla käyttäen PLP-pitoisuuksien rajana 20 nmol/L. Epidemiologisista tutkimuksista saadut tulokset viittaavat, että matala B6-vitamiinistatus saattaisi korreloida tiettyjen syöpien kohonneeseen riskiin. Sokkokontrollikokeet ravintolisillä, joissa on mukana B6, eivät ole osoittaneet etuja kardiovaskulaaristen tautien tai kognitiivisen funktion suhteen. NNR 2004 -laitoksen suositukset pidetään yllä.

• In NNR 2004, the recommendations were based on depletion-repletion studies among adults using a cut-off for PLP-level of 20 nmol/L. Result from epidemiological studies indicate that low vitamin B6 status might be related to increased risk of certain cancers. RCTs with supplements including vitamin B6 have shown no benefits with respect to CVD or cognitive function. The recommendations from NNR 2004 are maintained.

9. Suurin hyväksyttävä saanti ja toksisuus, (Upper intake levels and toxicity)

On havaittu haittoja pitkäaikaisesta suuresta B6-vitamiinin saannista käytön ollessa yli 50 mg päivässä kuukausia tai vuosia. Oireet ovat lievähköjä neurologisia , mutta 500 milligramman päiväannoksilla ja tämän tason ylittävillä annoksilla oireet ovat neurotoksisia.
EU-SCF (The EU Scientific Committee on Food): teki johtopäätöksen, jonka mukaan alle sadan mg päivittäisillä pyridoksiiniannoksilla (alla 100 mg/pv) haittavaikutukset ovat epätodennäköisiä ja aikuisten turvalliseksi ylimmäksi saantitasoksi ( upper safe intake level, UL) asetettiin 25 mg päivässä. Tämä taso on myös otettu NNR 2012-laitokseen.

• Adverse effects of high vitamin B6 intakes have been observed at intakes above 50 mg/d consumed for prolonged periods of months to years. Symptoms include minor neurologicical symptoms and at higher levels of 500 mg/d or more, neurotoxicity. The EU Scientific Committee on Food concluded that adverse effects are unlikely to occur at doses below 100 mg/d and proposed an upper safe intake level (UL) for adults of 25 mg/d. This level is also adopted in theNNR 2012.
  

NNR5. Päivitys suomennoksesta 2011-11- 26. Päivitys kirjasta 24.5. 2016.

(Huomautan: B6 vitamiinia ja aivoa pitäisi tarkastella tetrahydrobiopteriini-dihydrobiopteriini-funktion kannalta, koska esim xantureenihappo (XA)  pääsee neuronin puoelle gliakudoksesta missä kynureenihappo (KYNA)  taas on neuroprotektiivinen. ja molemmat vaikuttavat  glutaminergiseen reseptoriin . XA vaikutaa   Glu2R tietä  ja KYNA vaikuttaa  NMDAR glysiinikohtaan.
Xanturiinihappo  on vahva inhibiittori sepiapteriinireuktaasille  jota tarvitaan tetrahydrobiopteriinin  de novo synteesissä.esim dopamiinia  muodostettaessa.
Ilmeinen fysiologinen inhibiittori on diurnaalisen rytmin  N-Acetylserotoniini..  jolloin suosiutuu  BH2-BH4 välinen regeneraatiotie.   Tämä on kohtaa missä fenylalaniini, tyrosiini ja tryptofaanipitoisten hermonvälittäjäaineiden tuotemolekyylit  liikkuvat. siis   mentaaliset hienosäädöt. Ehdotan gliaalista kynureenitietä, siltä poikkeavaa  xantureenihappoa ja lisäksi  tetrahydrobiopteriinin toimia  kiinnostuksen kohteeksi). Unohtamatta että B6 ja K1 vitamiini  toimivat myeliinin tiukasti säätyneessä tuotossa.