NNR 2012 A-vitamiini( 7) Ylin hyväksyttävä saanti ja myrkyllisyys

 NNR 2012 A- vitamiini  (sivuilta 341-345).

7. Ylin hyväksyttävä saanti ja myrkyllisyys (Upper intake levels and toxicity) 

7.1. Yleistä ravintoperäisista A-vitamiineista ( A-vitamin from food)

7.2. D-vitamiiniantagonismi ( D vitamin antagonism)

7.3. Akuutin ja kroonisen A-hypervitaminoosin riski, (Risk of acute and chronic A-hypervitaminosis) Maksatoksisuus (Hepatotoxicity)

7.4. Retinolin aiheuttaman teratogeenisyyden riski, (Risk of retinol-induced teratogenicity)

7.5. Retinolin aiheuttaman osteoporoosin riski, (Risk of retinol-induced osteoporosis)

7.6. Retinoli ja luunmurtumat? (Retinol and fractures ?)

7.7. Ylin hyväksyttävä saanti retinolia ja retinyyliestereitä (Upper intake level for retinol and retinyl esters)

(Teksti mainitsee,  että rajaa on ollut vaikea  määrätä sillä hyödyllisen ja haitallisen  välinen alue on kapea) 

7.1. Betakaroteeni ja dieetin retinoli, (Betacarotene and dietary retinol)

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että 180 milligramman betakaroteenilisää päivässä voidaan käyttää monta vuotta ilman näyttöä vitamiini A-myrkyllisyydestä ja ilman että kehittyy epänormaalisti kohonneita veren retinolipitoisuuksia. Kuitenkin on raportoitu haitallisia vaikutuksia betakaroteenilisistä, mutta ne eivät korreloineet retinoliksi konversoitumiseen.

Haittavaikutuksia dieetin retinolista tarvitsee punnita niissä Pohjoismaisissa väestöissä, joiden esimuotoisen retinolin saanti on ollut suhteellisen korkeaa, erityisesti Islannissa.

• Several studies have shown that doses up to 180 mg beta-carotene per day as supplements can be used for many years with no evidence of vitamin A-toxicity and without the development of abnormally elevated blood retinol concentrations. Serious adverse effects of beta-carotene in the form of supplements have, however, been reported but these are not related to its conversion to retinol (see discussion in the chapter on antioxidants).
• Adverse effects of dietary retinol need to be considered in Nordic populations where the dietary intake of preformed retinol has been relatively high, especially in Iceland.

7.2. D-vitamiiniantagonismi, (Vitamin D antagonism)

D-vitamiinin ja retinolin keskisestä vastavaikutuksesta (antagonismi) on saatu näyttöä sekä eläinkokeista (Grant et O´Hara 1957, Aburto et al 1998, Metz et al 1985, Aburto et Britton 1998 a; b) että ihmisiltä. (Johansson et Melhus 2001) Eläinkokeet ovat osoittaneet, että retinoli toimii D-vitamiinivaikutuksen vastavaikuttajana, antagonistina. Tämä ilmenee sekä retinolin toxisilla että fysiologisilla määrillä (Rohde et al. 1999).

Eräässä meta-analyysissä, joka käsitti kaiken vuoteen 2000 mennessä julkaistun tieteellisen kirjallisuuden retinoli-myrkytystapauksista (Myhre et al. 2003), tehtiin havainto, että keskimääräinen A-vitamiini-hypervitaminoosia aiheuttava annos oli korkeampi, jos se oli peräisin sellaisesta lääkelistasta, johon kuului myös D-vitamiinia. Nämä tulokset saattanevat merkitä lisääntynyttä herkkyyttä retinolin myrkyllisyydelle niissä yksilöissä, joilla on riittämätön D-vitamiini.

• Vitamin D antagonism . Several studies have provided evidence of an antagonism between retinol and vitamin D both in animals (Grant and O´Hara 1957, Aburto et al 1998, Metz et al 1985, Aburto and Britton 1998 a; b) and humans (Johansson & Melhus 2001). Animal studies have shown that retinol serves as an antagonist to vitamin D action, not only in toxic amounts but also at the physiological level (Rohde et al 1999). In a meta-analysis, which included all cases of retinol intoxication published in scientific literature up to year 2000 (Myhre et al 2003), it was found that the mean dose of retinol causing hypervitaminosis A was higher when the dose originated from a formula containing vitamin D. This observation may imply increased sensitivity for retinol toxicity among subjects with vitamin D insufficiency.

7.3. Akuutin ja kroonisen A-hypervitaminoosin riski, (Risk of acute and chronic hypercitaminosis A)

Retinolin toksisuus osteoporoosin ja teratogeenisyyden suhteen saa oman kappaleensa jäljempänä.. Pohjoismaissa ei ole raportoitu klassista kroonista tai akuuttia A-hypervitaminoosia, mikä olisi johtunut ravinnosta kuten maksaruoasta- poikkeuksena eräät varhaiset jääkarhunmaksaa syöneet arktiset tutkijat (CEC 1993). Vaikka pohjoismaiset aikuiset saavat A-vitamiinia kohtalaisen hyvin, todennäköisesti erittäin harva jos kukaan terve yksilö konsumoi sellaisia määriä, joista tulisi klassista A-hypervitaminoosia. Elintarvikeperäisen A-hypervitaminoosin riski on täten hyvin alhainen.

• Risk of acute and chronic hypervitaminosis A. Retinol toxicity related to osteoporosis and teratogenicity is discussed in separate sections below. There have been no reports in the Nordic countries describing either classical chronic or acute hypervitaminosis A due to intake of foods such as liver, except a few cases of early Arctic explorers eating Polar Bear liver (CEC 1993). Although adults in the Nordic countries have a generous intake of retinol, very few if any healthy individuals are likely to ingest amounts that may lead to classical hypervitaminosis A. Thus, the risk of hypervitaminosis A due to retinol-rich foods is very low.

Arvioitaessa retinolin mahdollista toksisuutta (myrkyllisyyttä) on tärkeä huomioida toksisuuden erilaiset kynnykset saataessa erilaisia retinolin fysikaalisia muotoja (Blomhoff et al. 2003, Myhre et al. 2003). Vesiliukoinen retinoli joko emulsiona tai kiinteänä ( tabletteina) yleensäkin näyttää aiheuttavan enemmän akuutteja toksisia vaikutuksia kuin ruoasta tai öljyistä saatu retinoli (Myhre et al 2003). . Tämä saattaa olla relevanttia retinolilisävalmisteista tai retinolilla rikastetusta ruoasta aiheutuvassa mahdollisessa A- hypervitaminoosissa Pohjoismaissa on useita tavallisia ruokia rikastettu retinolilla. Jos dieettiin kuuluu suuria määriä retinolilla rikastettuja elintarvikkeita , päivittäinen saanti voi lähetä suurimman turvallisen saannin rajaa. Sen takia pitäisi ensisijaisesti käyttää öljypohjaisia retinolivalmisteita ravintolisissä ja elintarvikkeiden rikastuksessa. Veteen sekoittuvia /emulgoituvia vitamiinilisiä ja rikastevalmisteita pitäisi käyttää mahdollisimman vähän.

• A major issue when evaluating the potential toxicity of retinol is the observation that intake of retinol in various physical forms appears to have different thresholds for toxicity (Blomhoff et al 2003, Myhre et al 2003). Retinol in water-soluble, emulsified or solid (i.e. tablets) preparations generally seems to have more acute toxic effects than retinol in foods or oils (Myhre et al 2003). This may be relevant for potential hypervitaminosis A from supplements and foods fortified with retinol. Several foods commonly used in the Nordic countries are fortified with retinol. If the diet consists of large amounts of retinol-fortified foods, the daily intake may approach the upper safe levels. Therefore, oil-based retinol preparations should preferably be used in supplements and fortification of foods. Supplements and fortification with water miscible / emulsified preparations should be kept to a minimum.

Kroonista A-vitamiinilisistä aiheutunutta A- hypervitaminoosiepäilyä on kuvattu Pohjoismaitten tieteellisessä kirjallisuudessa 17 tapausta vuoteen 2003 mennessä (Blomhoff et al. 2003). Krooninen hypervitaminoosi indusoituu, jos päivittäin usean kuukauden tai vuoden ajan käytetään 2 mg annosta öljypohjaista retinolia painokiloa kohden (Myhre et al. 2003). Mutta toisaalta jo parin viikon matala-annoksinen (0.2 mg retinolia painokiloa kohti päivässä) vesiliukoinen emulgoitunut A-vitamiini tai kiinteä tablettimuoto voi jo aiheuttaa hypervitaminoosin (Blomhoff et al. 2003). Tästä huomaa, että retinolin emulgoitunut vesiliukoinen ja kiinteä valmiste on noin 10 kertaa myrkyllisempi kuin retinolin öljypohjaiset valmisteet. Turvallinen suurin kerta-annos retinolia öljyssä tai maksassa näyttää olevan 4- 6 mg painokiloa kohden (Myhre et al. 2003).Nämä kynnykset eivät vaihtele sanottavasti iän mukana.

Maksamyrkyllisyys on eräs A-vitamiinin hypervitaminoosin ilmenemismuoto ja myrkylliset oireet riippuvat altistuksen määrästä ja kestosta. Maksavaikutusten mekanismi liittyy maksan A-vitamiinin varastoimiskyvyn ylikuormitukseen, mikä voi tulla solumyrkylliseksi, aiheuttaa kollageenin synteesiä sekä mahdollista fibroosia ja kirroosia. Matalin kirroosia aiheuttava annos on ollut 7500 RE päivässä 6 vuoden ajan. Tällainen määrä voidaan olettaa maksan varastoimiskyvyn ylärajaksi (SCF 2002).

• A total of 17 suspected cases of supplement-induced chronic hypervitaminosis A, but no acute cases, have been reported in scientific literature in the Nordic countries up to 2003 (Blomhoff et al 2003). Chronic hypervitaminosis A is induced after daily doses of 2 mg/kg/day of retinol in oil-based preparations for many months or years (Myhre et al 2003). In contrast, only a few weeks of intake of doses as low as 0.2 mg/kg/day of retinol in emulsified/water-miscible and solid preparations caused hypervitaminosis A (Blomhoff et al 2003). Thus, emulsified/water-miscible and solid preparations of retinol are about 10 times more toxic than oil-based preparations of retinol. The safe upper single dose of retinol in oil or liver seems to be about 4-6 mg/kg bodyweight. These thresholds do not vary considerably with age.
  Hepatotoxicity is a manifestation of hypervitaminosis A and toxic symptoms seem to depend on both the amount and duration of exposure. Mechanisms of hepatic effects are linked to overload of the storage capacity of the liver for vitamin A which may cause cellular toxicity, production of collagen and eventually fibrosis and cirrhosis. The lowest dose reported to cause cirrhosis was a consumption of 7500 RE/day for 6 years, and it can be hypothesized that this value might be the upper threshold of the storage capability of the liver (SCF 2002).

7.4. Retinolin aiheuttaman teratogeenisyyden riski, (Risk of retinol-induced teratogenicity)

Sekä retinolin puutteesta että retinolin liikamääristä voi seurata alkion epämuodostumia- tämä tiedetään eäinkokeista. Yksittäinen suuri annoskin retinolia tai retiinihappoa voi olla teratogeeninen (sikiön epämuodostumia aiheuttava), jos sitä tulee varhaisen alkiokehityksen alttiissa vaiheessa (Blomhoff et al) Ihmiseltä on raportoitu useita retiinihappolääkityksen aiheuttamia teratogeenisiä tapauksia, mutta ei yhtään tapausta, joka olisi johtunut elintarvikkeiden esimuotoisesta retinolista.

Epidemiologisten tutkimusten mukaan raskauden aikana käytetty päivittäinen 3 mg retinolilisä A-vitamiinia ei ole liittynyt epämuodostuneen lapsen synnyttämisen riskin nousuun.

Koska epidemiologiset tiedot viittaavat teratogeenisyyden kynnyksen olevan korkeampi kuin 3 mg retinolia päivässä, niin oletetaan tämän tason tarjoavan riittävän suojan teratogeenisiä vaikutuksia vastaan (SCF 2002). Täten suositellaankin, että raskauden aikaisen retinolilisän ylärajana pidettäisiin 3 milligrammaa päivässä, ellei muut lääketieteelliset aspektit puolla suurempaa saantia. Koska liian retinolin mahdolliset haittavaikutukset tulevat ilmi aikaisin varhaisraskaudessa, yllä mainittu neuvo laajennetaan käsittämään kaikki naiset, jotka ovat siinä iässä, että he voivat saada lapsen. Lisäksi raskaana olevia suositellaan välttämään raskauden aikana maksan syömistä pääateriana .

• Risk of retinol-induced teratogenicity Animal studies demonstrate that both retinol deficiency and retinol excess may give rise to embryonic malformations, and that a single high dose of retinol or retinoic acid may be teratogenic if given at a susceptible stage of early embryonic development (see 3 discussion in Blomhoff et al 2003 and references therein).
• In humans, several cases of teratogenicity have been reported due to retinoic acid medication, but no cases due to preformed retinol in foodstuffs. Epidemiological data suggest that intakes of retinol supplements up to 3 mg vitamin A per day during pregnancy are not associated with an increased risk of giving birth to a malformed child. And because epidemiological data indicate that the threshold for teratogenicity is higher than 3 mg retinol/day .it is assumed that this level offers adequate protection against teratogenic effects (SCF 2002). Thus, it is recommended that the intake of retinol supplements during pregnancy should be limited to no more than 3 mg per day unless other medical aspects argue for a higher intake. Because the possible adverse effects of excess retinol intake appear very early during pregnancy, this advice is expanded to all women of childbearing age. Furthermore, it is recommended that pregnant women should avoid eating liver as the main course of a meal.

7.5. Retinolin aiheuttaman osteoporoosin riski, (Risk of retinol-induced osteoporosis)

Vaikeita haitallisia luustovaikutuksia on havaittu liittyneen retinolin toksisuuteen eläinkokeissa, in vitro, farmakologisisssa tutkimuksisssa ja kliinisesti havainnoimalla (Blomhoff et al. 2003) .
Viime vuosikymmenen aikana julkaistuista ihmistutkimuksista useimmat eivät kuitenkaan ole osoittaneet retinolin saannin ja luuston tiheyden kesken mitään assosiaatiota (Maggio et al. 2003, Kaptoge et al. 2003, Suzuki et al. 2003, Macdonald et al. 2003, Rejnmark et al. 2003, Wolf et al. 2005, Barker et al. 2005, Penniston et al. 2006, Hogstrom et al. 2008, Forsmo et al. 2008), mikä pitää yhtä eläimistä saatujen tietojen kanssa (Johansson et al. 2003)..Rottien luuntiheydestä tehdyissä tutkimuksissa luuntiheys oli vaikuttumaton, mutta luun halkaisija ja luunvahvuus pienenivät. Tämä näyttää johtuvan lisääntyneestä periostaalisen luun resorboitumisesta ja alentuneesta luun muodostuksesta (Lind et al. 2010, Kneissel et al. 2005).
Observoitaessa ihmissikiöitä, on identifioitu entsyymimutaatio CYP26B1), (Tämä entsyymi normaalisti spesifisesti inaktivoi vitamiini A-aktiivisen metaboliitin RA, retiinihapon) geenimutotoituneella CYP26B1:llä on samanlaisia vaikutuksia , kuin annettaessa suuria retinoliannoksia koe-eläimille, nimittäin (Laue et al 2011).

• Risk of retinol-induced osteoporosis Results from animal experiments, in-vitro studies, pharmacological studies and clinical observations have shown that retinol intoxication is associated with severe detrimental effects on the skeleton (see Blomhoff et al 2003). Most human studies published during the last decade, however, have not shown any association between retinol intake and bone density, which is in line with animal data (Johansson et al 2003). In studies on rats, bone density was unaffected while bone diameter and strength were diminished. This seems to be related to increased periosteal bone resorption and reduced bone formation (Lind et al 2010, Kneissel et al 2005). Observations on a human fetus have identified that a mutation in the enzyme (CYP26B1) that specifically inactivates the vitamin A-active metabolite retinoic acid (RA),has effects resembling those seen when high retinol doses are administered to experimental animals, e.g. a pronounced reduction of the diameter of the long hollow bones (Laue et al 2011).

7.6. Retinoli ja luunmurtumat, Retinol and fractures)

Muutama prospektiivinen ja tapaus-kontrolli- tutkimus on todennut murtumariskien lisääntyvän ryhmillä, jotka käyttivät retinolia sekä ravinnossa että lisinä yli 1.5 mg päivässä ( Feskanich et al. 2002, Melhus et al. 1998 ja Michaelsson et al. 2003). Caire Juveira et al. (2009) eivät havainneet mitään yleistä liittymää retinolin kokonaissaannin ja lonkka-tai kokonaisfraktuuroiden riskin kesken naisten terveyttä tarkkaavissa tutkimuksissaan ( n = 75 747) ( Womens´s Health Initiative Observational Study). Kuitenkin nähtiin lisääntynyttä murtumariskiä retinolin kokonaisaannin korkeimmassa kvintiilissä (1426 ug/ pv ja suuremmilla annoksilla) niillä naisilla, joiden D-vitamiinin saanti oli keskimääräistä alempi ( 11ug tai alle 11ug päivässä), mutta yleistrendi ei kuitenkaan ollut merkitsevää. Toisissa tutkimuksissa ei havaittu mitään assosiaatiota retinolin ravinnosta saannin (Rejnmark et al. 2004) tai elintarvikkeista saannin tai kokonaissaannin (Lim et al. 2004) ja murtumien kesken

On myös muutamia tutkimuksia, jotka viittaisivat liittymään A-vitamiinipitoisten ravintolisien ja murtumien kesken ( Lim et al. 2004, White et al. 2005). Retinolin saannit vaihtelivat eri tutkimuksissa ja jotkut tiedemiehet mittasivat vain elintarvikkeen retinolia (Melhus et al. 1998, Rejnmark et al. 2004), kun taas toiset raportoivat assosiaatiosta sekä totaaliretinolin saantiin, että elintarvikeretinolin saantiin (Feskanich et al. 2002, Michaelsson et al. 2003, Lim et al. 2004, Caire -Juvera et al. 2009). On sellaisiakin tutkimuksia, jotka osoittavat assosiaatiota seerumin retinolitasojen ja murtumien kesken( Michaelsson et al. 2003, Barker et al. 2005, Opotowsky et al. 2009). Kuitenkaan Barkerin et al (2005) ja Opotowskyn et al (2004) tutkimuksista ei ole saatavilla tietoja retinolin saannista.

Yhteenvetona tulokset joistain prospektiivisista kohorttitutkimuksista viittaavaat siihen, että korkeat retinolin saanni t( yli 1.5 mg päivässä) elintarvikkeista ja lisävalmisteista saattaisi olla liittynyt murtumariskiin, mutta toiset tutkijat eivät näe mitään assosiaatiota.

• Retinol and fractures. A few prospective and case-control studies have found an increased risk for fractures in groups with retinol intakes from foods and supplements >1.5 mg/d (e.g. Feskanich et al 2002; Melhus et al 1998 and Michaëlsson et al 2003). Caire-Juvera and coworkers (2009) found no overall association between total retinol intake and the risk of hip or total fractures among 75,747 postmenopausal women from the Women’s Health Initiative Observational Study. However, an increased risk for fracture was seen in the group with the highest quintile of total retinol intake (> 1.426 μg/d) among women with a vitamin D intake below the mean (≤11 ug/d), but the overall trend was not significant. In other studies no association between retinol intake from foods (Rejnmark et al 2004) or from foods or total intake (Lim et al. 2004) and fractures have been found. There are also a few studies indicating associations between use of dietary supplements containing vitamin A and fractures (Lim et al 2004; White et al 2006). Mean retinol intakes varied between studies and some only measured retinol from foods (Melhus et al. 1998; Rejnmark et al. 2004), while other reports associations for both total and food retinol intake (Feskanich et al 2002; Michaëlsson et al. 2003; Lim et al. 2004; Caire-Juvera et al. 2009). There are also some studies showing an association between serum retinol levels and fractures (Michaelsson et al. 2003; Barker et al 2005, Opotowsky et al 2004). However, in the studies by Barker et al (2005) and Opotowsky et al (2004), no intake data were available. In summary results from some prospective cohort studies indicate that hight intakes of retinol ( more than 1.5 mg daily) from foods and supplements might be associated with fracture risk, but others have shown no asociation.

7.7. Ylin hyväksyttävä saantitaso retinolille tai retinoliestereille (Setting an upper intake level for retinol or retinyl esters).

Toksiset vaikutukset liitetään ensisijaisesti esimuotoiseen A-vitamiiniin, kuten retinoliin tai retinyyliestereihin. On selvää, että vaarat ja niihin liittyneet annokset ovat eri väestöryhmissä erilaisia ja haittavaikutusten vakavuus vaihtelee lievistä palautumattomiin. Ottaen huomioon kapean marginaalin suositellun saantiarvon (RI) ja mahdollisia riskejä eri väestöyhmille aiheuttavan annoksen välillä saannin hyväksyttävän ylärajan asettaminen ei ole helppo tehtävä.

NNR 2004 -laitoksessa suositeltu maksimaalisin ylin saantitaso (UL) 3 mg retinolia päivässä fertiilissä iässä oleville naisille on valittu suurimmaksi hyväksyttäväksi saanniksi koko väestölle. Tämä taso on 2.5 kertaa alle mahdollista hepatotoksisuutta ( maksamyrkyllisyyttä) aiheuttavan tason.

Retinolin ja retinoliestereitten ylin hyväksyttävä saanti ( UL) on NNR 2012 suosituksissa pidetty muuttumattomana.
NNR 2004 laitoksessa oli postmenopaussissa oleville naisille asetettu ylin hyväksyttävä saantitaso ( UL) 1500 ug päivässä mahdollisen osteoporoosin riskin vähentämiseksi. Vuoden NNR 2004 jälkeen julkaistujen tutkimusten mukaan saadut tulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia eivätkä anna selvää viitettä, millä retinolin saannin tasolla murtumien riski nousee. Mutta edelleenkään ei voida sulkea pois sitäkään, etteikö pitkäaikaiset retinolin saannit yli 1500 ug päivässä voisi lisätä murtumien riskiä. Täten pidetään edelleen voimassa aiempi suositus postmenopaussissa oleville naisille, jotka ovat osteoporoosin ja luunmurtumien suuremmassa riskissä, että he rajoittaisivat retinolin saantinsa 1500 mikrogrammaan (ug) päivässä.

• Toxic effects have primarily been linked to preformed vitamin A, i.e. retinol or retinyl esters. It is clear that the hazards and their associated doses are different for different groups of the population and the severity of the adverse effect varies from minor to irreversible.
• Taking into account the low margin between the recommended intake value and doses that might pose a risk to different groups of the population setting an upper level of intake is not easy.
• In NNR 2004 the recommended maximum intake of 3 mg/ day of retinol supplements for women of childbearing age was chosen as the upper level for the whole population. This level is 2.5 times below the level which may cause hepatotoxicity. This UL is kept unchanged in NNR 2012.
• In NNR 2004, an UL of 1500 μg/d was set for postmenopausal women in order to reduce the possible risk of osteoporosis. The results from the studies published after NNR 2004 are contradictory and don´t give any clear indication for at what levels of intakes the risk for fractures increase. Still, it cannot be ruled out that long-term intakes above 1500 μg/d may increase the risk for fractures. Thus, the previous recommendation that postmenopausal women who are at greater risk for osteoporosis and bone fractures should restrict their intake to 1500 μg/d, is therefore maintained.

Suomennos 25.2. 2013 Päivitys 4.5. 2016.